细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂是通过阻碍肿瘤细胞从G1期到S期的细胞周期进程，从而干扰DNA合成，抑制肿瘤细胞增殖。MONALEESA研究是CDK4/6抑制剂Ribociclib联合内分泌治疗药物治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的系列研究，其结果证明并夯实了CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-晚期乳腺癌临治疗决策的优选地位。在本次ESMO BC会议上，MONALEESA-3研究的总生存更新结果进行了大会口头报告。《肿瘤瞭望》特邀中国医科大学附属第一医院金锋教授团队对该最新数据进行介绍和点评如下。

 

MONALEESA-3是首个用于评估CDK4/6抑制剂联合氟维司群一线治疗晚期乳腺癌的临床研究。该研究旨在评估Ribociclib+氟维司群用于绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者疗效的随机对照III期临床试验，其于2015年6月至2016年6月，在27个国家177家医院共入组一线或二线内分泌治疗的HR+/HER2-绝经后晚期乳腺癌患者726例，按2∶1的随机分配为Ribociclib＋氟维司群组（n=484例）或安慰剂+氟维司群组（n=242例）。主要研究终点为当地医院评估的PFS，次要研究终点包括OS、ORR、CBR、TTR、DOR、安全性及耐受性、生活质量等。

 

△MONALEESA-3研究设计及一、二线治疗定义

 

2018年ASCO会议首次报道后，JCO杂志发表了MONALEESA-3研究全文。结果表明，中位随访20.4个月，与安慰剂组相比，Ribociclib联合氟维司群组患者的mPFS显著延长（20.5 vs 12.8个月；HR=0.593，95%CI：0.480~0.732；P<0.001），并且晚期初治或者既往接受过至多一线内分泌治疗的患者均能从持续性治疗获益，HR值分别为0.577（95%CI：0.415~0.802）和0.565（95%CI：0.428~0.744）。2019年ESMO会议报道了MONALEESA-3研究的结果更新，并首次公布了其总生存结局，NEJM杂志也同期发表了该研究的第二次中期分析报告。结果表明，中位随访39.4个月，与安慰剂组相比，Ribociclib联合氟维司群组在总人群的mPFS显著延长（20.6 vs 12.8个月；HR=0.587，95%CI：0.488~0.705）；尽管Ribociclib组mOS尚未达到，对照组mOS达40个月，但Ribociclib组OS获益显著，死亡风险下降28%（57.8%vs 45.9%；HR 0.72，95%CI：0.57-0.92；P=0.00455）。2021年ASCO会议上，MONALEESA-3研究进一步更新了总生存数据，报道了延长随访时间（中位随访时间56.3个月）的OS探索性分析结果，并发表于Annals of Oncology杂志。结果表明，Ribociclib联合氟维司群为HR+/HER2-绝经后晚期乳腺癌患者带来了持续获益（mOS：53.7 vs 41.5个月；HR=0.73，95%CI：0.59~0.90），未观察到药物之间明显的相互作用或新的不良反应，且各亚组与总人群趋势一致，对比安慰剂组，其中Ribociclib联合氟维司群一线治疗的mOS仍尚未达到（未达到vs 51.8个月；HR=0.64，95%CI：0.46~0.88）。

 

本次ESMO BC会议则更新了MONALEESA-3研究一线治疗亚组中，进一步增加额外随访时间的总生存分析。本次数据更新截止日期为2022年1月12日，一线治疗亚组的中位随访时间为70.8个月。Ribociclib联合氟维司群和安慰剂组分别有16.5%和8.6%的患者仍处于治疗状态，并观察到Ribociclib联合氟维司群一线治疗总生存的明确获益（mOS：67.6 vs 51.8个月；HR=0.67；95%CI：0.50~0.90）。5年的总生存率分别为56.5%和42.1%；其他研究终点，PFS2（随机化开始至第二次进展或死亡的时间）（HR=0.64）和CFS（无化疗生存时间）（HR=0.62）的获益也支持一线Ribociclib联合氟维司群治疗；在停止研究治疗的患者中，Ribociclib联合氟维司群和安慰剂组中分别有81.8%和89.7%的患者接受了后续的抗肿瘤治疗，其中各有16.7%和35.0%的患者中接受了后续的CDK4/6抑制剂治疗；在本次分析中，ITT人群和二线治疗亚组患者的结果与既往公布结果基本一致。

 

△MONALEESA-3研究一线治疗患者的OS K-M曲线

 

本次MONALEESA-3研究中Ribociclib联合氟维司群一线治疗的探索性分析结果报道了迄今为止在晚期HR阳性乳腺癌III期临床试验中一线治疗人群最长的mOS（67.6个月），延续了其一线最长mPFS（33.6个月）的振奋结果。与安慰剂组相比，大于1年（15.8个月）的总生存绝对改善使死亡风险相对降低幅度达33%。系列研究结果证实这些优势和获益在长期随访中仍保持稳定。总之，Ribociclib联合氟维司群治疗方案，无论一线或者二线治疗，既有无病间期的延长，同时又有总生存的获益，这些结果进一步支持在HR+/HER2-晚期乳腺癌CDK4/6抑制剂联合氟维司群的应用。

 

另一方面，从MONALEESA-3研究的对照组看，氟维司群仅单药治疗，在HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌治疗中，也有一定程度的获益。所以CACA-CBCS指南考虑到在CDK4/6抑制剂可及性差的情况下，氟维司群也可作为内分泌治疗的选择。诸多循证医学证据表明，氟维司群是激素受体阳性晚期乳腺癌的重要治疗选择，已得到国内外指南的一致推荐。

 

MONALEESA-3研究入组较多的一线治疗患者（约50%），早期CDK4/6抑制剂联合氟维司群的“强强联合”，可有效改善患者预后、并延缓化疗的应用。同时，较长的无化疗间期使我们对激素受体阳性晚期乳腺癌内分泌治疗更有信心。在转化研究方面，已有MONALEESA系列研究关于乳腺癌基因亚型和生物标志物的探索，期待更多的研究结果发布进而改变实践。随着技术的进步和理念的更新，以循证医学证据为基础，优化HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌治疗策略，提高内分泌治疗的敏感性，积极探索生物标志物，进一步开展针对性研究，最终使患者更加获益。

 

金锋

 

教授主任医师博士生导师

 

中国医科大学附属第一医院乳腺外科主任

 

辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员

 

辽宁省医学会乳腺外科分会主任委员

 

中华医学会肿瘤分会乳腺肿瘤学组副组长

 

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员

 

中国临床肿瘤学会CSCO-BC常务委员

 

中华医学会外科分会乳腺外科学组委员

 

中国老年学学会乳腺癌分委会副主任委员

 

北京乳腺病防治学会外科专委会副主任委员

 

辽宁医学会外科分会乳腺外科学组组长

 

于鑫淼

 

副教授副主任医师硕士研究生导师

 

中国医科大学附属第一医院乳腺外科

 

中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组青年委员会秘书

 

辽宁省医学会肿瘤学分会青年委员会委员

 

JCO中文版乳腺肿瘤专刊青年编委会委员

 

中国妇幼保健协会医疗美容专业委员会肿瘤整形学组委员兼秘书

 

辽宁省细胞生物学学会乳腺肿瘤精准治疗与临床科研委员会委员兼秘书

 

辽宁省生命科学学会乳房整形修复重建与美容专业委员会委员

 

辽宁省生命科学学会乳腺疾病微创诊断及治疗专业委员会委员

 

美国加州大学旧金山分校（UCSF）博士后