近期，一项发表在《Nature Medicine》的3b/4期、开放标签的多中心研究让脑转移患者看到了新的治疗希望，该研究旨在评估T-DXd对于既往已接受治疗的HER2阳性晚期/转移性乳腺癌（mBC）患者的疗效与安全性。作为目前为止T-DXd治疗HER2阳性晚期乳腺癌脑转移患者样本量最大的前瞻研究，其为HER2阳性mBC脑转移药物治疗增添了新的临床证据。本文将对该研究的全文结果进行梳理，供读者参考。
编者按：HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌病例的15%～20%。高达50%的HER2阳性晚期乳腺癌患者会发生脑转移。由于血脑屏障（BBB）的存在，大部分药物难以在颅内形成有效的药物浓度，能够有效控制脑转移病情进展的治疗手段有限，导致乳腺癌伴脑转移患者的生存期相对较短。近期，一项发表在《Nature Medicine》的3b/4期、开放标签的多中心研究让脑转移患者看到了新的治疗希望，该研究旨在评估T-DXd对于既往已接受治疗的HER2阳性晚期/转移性乳腺癌（mBC）患者的疗效与安全性。作为目前为止T-DXd治疗HER2阳性晚期乳腺癌脑转移患者样本量最大的前瞻研究，其为HER2阳性mBC脑转移药物治疗增添了新的临床证据。本文将对该研究的全文结果进行梳理，供读者参考。
背景
基于DESTINY-Breast03研究的结果，T-DXd已被批准用于治疗HER2阳性晚期乳腺癌。DESTINY-Breast01、02和03的回顾、探索性汇总分析报告了T-DXd颅内疗效的初步证据[1]。目前正在进行的探索脑转移疗效的研究包括:包含5个队列的2期DEBBRAH研究（n=13）[2]；一项多中心、回顾性、病历回顾性研究（n=67）——ROSET-BM研究[3]；前瞻性、单臂、单中心、2期TUXEDO-1研究（n=15）[4]；对既往接受过大量治疗的脑转移患者（n=10）进行的回顾性队列分析[5]。本文中，我们将报告3b/4期DESTINY-Breast12研究（NCT04739761）的结果，这是一项非比较性研究，在有和无基线脑转移的两个独立队列中评估了T-DXd治疗HER2+mBC患者的疗效和安全性。
研究方法
2021年6月至2024年2月，78个研究中心共入组了504例患者，并被分为两个队列:基线脑转移队列（包括稳定性脑转移和活动性脑转移；263例）和基线无脑转移队列（241例）（图1）。入组标准:年满18岁，经病理学证实的HER2+晚期或转移性乳腺癌，且在接受一种或多种基于抗HER2的治疗方案后疾病进展（必须是未接受过图卡替尼治疗的）。美国东部肿瘤协作组体能状态（ECOG PS）评分为0或1分，已知或疑似软脑膜转移（LM）的患者被排除。
所有患者均接受至少一种抗HER2治疗方案后入组，并接受T-DXd静脉注射，每3周一次（21天一个周期），剂量为5.4mg/kg，直至出现根据实体瘤疗效评价标准1.1（RECIST 1.1）定义的疾病进展（颅外），或出现不可接受的毒性、撤回知情同意书或其他停药标准。主要终点为基线脑转移队列患者的PFS和无脑转移队列的ORR。次要终点包括CNS PFS、ORR、至第二次疾病进展时间、CNS ORR（脑转移队列）、新发有症状CNS转移的发生率（无脑转移队列）、至疾病进展时间、缓解持续时间、总生存期和安全性（两个队列）。
图1.患者入组情况
研究结果
治疗疗效
基线脑转移队列:12个月PFS率为61.6%（95%CI:54.9-67.6）（图2a和表1），在稳定性和活动性脑转移患者中，分别为62.9%（95%CI:54.0-70.5）和59.6%（95%CI:49.0-68.7）（表1）。在活动性脑转移亚组中，未经治疗的和既往治疗/进展的脑转移患者在12个月时的PFS分别为47.0%（95%CI:29.6-62.7）和66.7%（95%CI:53.4-76.9）。
至疾病进展时间（从首次给药至记录到疾病进展的时间）、至第二次疾病进展时间（PFS2）、总生存期（OS）数据不成熟。12个月时PFS2为83.1%（95%CI:77.5-87.4），12个月OS为90.3%（95%CI:85.9-93.4）（图2b和表1）。在基线脑转移全分析集中，经证实的ORR为51.7%（95%CI:45.7-57.8）（表1）。稳定性和活动性脑转移患者的ORR分别为49.7%（95%CI:41.9-57.5）和54.7%（95%CI:45.2-64.2）（表1）。靶病变大小的最佳变化百分比如图3a所示。
总体而言，101例（38.4%）接受T-DXd治疗的患者出现CNS进展（包括颅内）；12个月时的CNS PFS为58.9%（95%CI:51.9-65.3）（图2c及表1）。稳定性和活动性脑转移患者队列分别为57.8%（95%CI:48.2-66.1）和60.1%（95%CI:49.2-69.4）（表1）。所有患者CNS ORR的比例为71.7%（95%CI:64.2-79.3），在稳定性和活动性脑转移患者中分别为79.2%（95%CI:70.2-88.3）和62.3%（95%CI:50.1-74.5）（表1）。CNS靶病变大小的最佳变化百分比如图3b所示。
基线无脑转移队列:确认的ORR患者比例为62.7%（95%CI:56.5-68.8）（表1）。共有23例患者（9.5%）达到完全缓解，128例患者（53.1%）部分缓解（表1）。对基线时有可测量病变的患者（n=215）进行事后分析，确认的ORR为68.4%（95%CI:62.2-74.6）（表1）。靶病变大小的最佳变化百分比见图3c。分析时OS数据不成熟（17.0%成熟）；12个月OS为90.6%（95%CI:86.0-93.8）。
图2.基线脑转移患者关键疗效终点的Kaplan-Meier分析
表1.基线时有和无脑转移患者的总体抗肿瘤活性
图3.靶病变的最佳变化百分比
安全性
基线脑转移队列:中位总治疗时间为11.5个月（范围，0.1-26.9）；最常见的不良事件包括恶心、疲劳和便秘（表2）。134例（51.0%）患者发生≥3级不良事件（AEs），最常见的是中性粒细胞减少（16.3%）、疲劳（8.7%）和贫血（7.2%）。导致停药的最常见AE为间质性肺疾病（ILD）/肺炎（27例，10.3%）。42例（16.0%）基线时脑转移患者报告了ILD/肺炎，大多数事件为1级[n=26（9.9%）]。至首次发生ILD/肺炎的中位时间为168.0天（范围，35-646天）。
基线无脑转移队列:中位总治疗时间为12.0个月（范围，0.7-28.4个月）；最常见的不良事件包括疲劳、恶心和便秘（表2）。118例（49.0%）患者发生了≥3级的不良事件，最常见的是中性粒细胞减少（18.3%）、疲劳（10.0%）和贫血（5.0%）。导致停药的最常见AE为ILD/肺炎（13例，5.4%）。13%的患者报告了ILD/肺炎，大多数事件为1级事件[n=22（9.1%）]。至首次发生ILD/肺炎的中位时间为169.0天（范围，24-484）。
表2.按分组和首选术语统计的最常见不良事件（任一队列中≥20%的患者出现）
讨论
DESTINY-Breast12研究是迄今为止报告的T-DXd在HER2+mBC和基线脑转移患者颅内活性的最大规模前瞻性研究。基线脑转移患者的12个月总体PFS率为61.6%（95%CI:54.9-67.6）。与活动性脑转移患者（54.7%）相比，稳定性脑转移患者的总体ORR（包括基线时无可测量疾病的患者）较低（49.7%）；对基线时有可测量病变的患者的ORR进行的事后分析显示，稳定脑转移亚组（67.0%）的ORR高于活动脑转移亚组（60.7%）。
HER2CLIMB研究在既往接受过治疗的HER2+mBC患者中探索了曲妥珠单抗和卡培他滨联合安慰剂或图卡替尼的疗效[6，7]。因此，在DESTINY-Breast12研究中，以图卡替尼作为既往治疗方案的患者被排除，以避免已知对CNS病变有活性的药物产生的混杂效应。
包括T-DXd在内的ADC对活动性脑转移患者的颅内疗效仍存疑问。此前DESTINY-Breast03研究的探索性分析已有报道T-DXd具有很好的CNS活性[8]，在DEBBRAH（n=13）和TUXEDO-1（n=15）研究中，根据神经肿瘤疗效评估（RANO）-BM标准，颅内ORR分别为46.2%（95%CI:19.2-74.9）和73.3%（95%CI:48.1-89.1）[2，4]。DESTINY-Breast12的结果将这些观察扩展到活动性脑转移患者[12个月PFS:59.6%（95%CI:49.0-68.7）]，包括未经治疗的脑转移患者[47.0%（95%CI:29.6-62.7）]和既往治疗/进展的脑转移患者[66.7%（95%CI:53.4-76.9）]。
DESTINY-Breast12研究中，总体CNS ORR率为71.7%，在稳定和活动性脑转移患者中分别为79.2%和62.3%。在活动性脑转移亚组中，未经治疗的脑转移患者的CNS ORR为82.6%，而在既往接受过治疗/进展的脑转移患者中为50.0%。在DESTINY-Breast12研究中，尽管随访时间相对较短（15.4个月），但基线脑转移患者的缓解持续持久。有软脑膜转移的患者在DESTINY-Breast12研究中被排除，然而，在两项针对mBC和LM患者的小型回顾性研究中，T-DXd显示出持续的活性:ROSET-BM（n=19）和一项小型病例系列研究（n=8）[3，9]。需要进一步研究来证实T-DXd在这些患者中的疗效。
无脑转移患者队列中，总体疗效与之前的报告一致。但达到完全缓解的患者比例（9.5%）低于DESTINY-Breast03报告的比例（21%）[10]。CNS作为症状进展的部位在DESTINY-Breast12的无脑转移队列中非常罕见。T-DXd的安全性与之前的报告[1]一致，未发现新的安全信号。
然而，该研究也存在一些局限性，如开放标签、单臂设计以及排除伴软脑膜转移的患者。此外，最终数据集的成熟度有限，使得跨试验比较具有挑战性。未来研究应进一步探索T-DXd在不同患者群体中的疗效和安全性，以及与其他治疗方案的比较。
参考文献:
1、Hurvitz，S.A.et al.A pooled analysis of trastuzumab deruxtecan(T-DXd)in patients(pts)with HER2-positive(HER2+)metastatic breast cancer(mBC)with brain metastases(BMs)from DESTINY-Breast(DB)-01，-02，and-03.Ann.Oncol.34，S335–S336(2023)
2、Pérez-García，J.M.et al.Trastuzumab deruxtecan in patients with central nervous system involvement from HER2-positive breast cancer:the DEBBRAH trial.Neuro Oncol.25，157–166(2023).
3、Niikura，N.et al.Treatment with trastuzumab deruxtecan in patients with HER2-positive breast cancer and brain metastases and/or leptomeningeal disease(ROSET-BM).NPJ Breast Cancer 9，82(2023).
4、Bartsch，R.et al.Trastuzumab deruxtecan in HER2-positive breast cancer with brain metastases:a single-arm，phase 2 trial.Nat.Med.28，1840–1847(2022).
5、Kabraji，S.et al.Preclinical and clinical eficacy of trastuzumab deruxtecan in breast cancer brain metastases.Clin.Cancer Res.29，174–182(2023).
6、Murthy，R.K.et al.Tucatinib，trastuzumab，and capecitabine for HER2-positive metastatic breast cancer.N.Engl.J.Med.382，597–609(2020).
7、Lin，N.U.et al.Tucatinib vs placebo，both in combination with trastuzumab and capecitabine，for previously treated ERBB2(HER2)-positive metastatic breast cancer in patients with brain metastases:updated exploratory analysis of the HER2CLIMB randomized clinical trial.JAMA Oncol.9，197–205(2023).
8、Hurvitz，S.A.et al.Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in HER2-positive metastatic breast cancer patients with brain metastases from the randomized DESTINY-Breast03 trial.ESMO Open 9，102924(2024).
9、Alder，L.et al.Durable responses in patients with HER2+breast cancer and leptomeningeal metastases treated with trastuzumab deruxtecan.NPJ Breast Cancer 9，19(2023).
10、Hurvitz，S.A.et al.Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer:updated results from DESTINY-Breast03，a randomised，open-label，phase 3 trial.Lancet 401，105–117(2023).
材料编码CN-20241224-00023
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