帕博利珠单抗（pembro，PD-1）联合阿昔替尼（axi）与舒尼替尼作为晚期肾透明细胞癌（ccRCC）一线治疗的比较：KEYNOTE-426研究42个月随访结果（摘要号：4500）

背景：在随机、多中心、开放的3期KEYNOTE-426研究（NCT0285331）的第一个中期分析中，pembro+axi相较于舒尼替尼对未经治疗晚期ccRCC患者的OS、PFS和ORR有显著改善。长期随访（中位数，30.6个月）继续证明，在该患者群体中，pembro+axi与sunitinib单药治疗相比具有优越的疗效。在此，我们报告了中位随访42.8个月的预定最终分析结果。

方法：入组人群为晚期ccRCC初治患者，KPS≥70%，有可测量的疾病（RECIST v1.1）；按1:1随机接受pembro （200mg静脉注射Q3W，最多35剂） + axi （5mg口服BID）或sunitinib （50mg口服QD），4周治疗、2周休息，直到进展、不能耐受的毒性或停药。随机化按IMDC风险（有利vs中等vs较差）和地理区域（北美vs西欧vs世界其他地区）分层。双主要终点是OS和PFS。次要终点是ORR、DOR和安全性。预设OS事件达到404例时进行最终分析标。

图1. 研究设计

结果：861名患者被随机分配接受pembro+axi（n=432）或sunitinib（n=429）。中位随访时间（定义为从随机分组到数据库截止日期的时间）为42.8个月（范围35.6-50.6）。截至数据截止时，共有418例患者死亡：pembro+axi组193例（44.7%），sunitinib组225例（52.4%）。

与舒尼替尼相比，pembro+axi改善了OS（中位数：45.7 vs 40.1 mo；HR，0.73[95%CI，0.60-0.88]；P<0.001）和PFS（中位数：15.7 vs 11.1 mo；HR，0.68[95%CI，0.58-0.80]；P<0.0001）。pembro+axi组42个月OS率为57.5%，sunitinib组为48.5%；pembro+axi组42个月PFS率为25.1%，sunitinib组为10.6%。

图2. ITT人群的OS生存曲线

图3. ITT人群的PFS生存曲线

pembro+axi组和sunitinib组的ORR分别为60.4%和39.6%（P<0.0001）；CR率分别为10.0%和3.5%；中位DOR分别为23.6个月（范围1.4-43.4+）和15.3个月（范围2.3-42.8+）。pembro+axi组和sunitinib组分别有47.2%和65.5%的患者接受了后续抗癌治疗。尽管各组患者接受VEGF/VEGFR抑制剂的比例相似，但pembro+axi组仅有10.2%的患者接受PD-1/L1抑制剂的后续治疗，而舒尼替尼组为48.7%。没有观察到新的安全信号。

图4. ITT人群的肿瘤最佳缓解情况

结论：中位随访时间为42.8个月，这是抗PD–1/L1免疫疗法联合VEGF/VEGFR抑制剂作为肾细胞癌一线治疗研究的最长随访。这些结果表明，pembro+axi在OS、PFS和ORR方面仍然优于sunitinib，没有新的不良反应报道。

每年年中的美国泌尿肿瘤年会都特别吸引泌尿肿瘤专家的眼球，原因之一它会公布一些重磅研究的最新随访数据。今年也不例外，这篇摘要公布了已经写入美国国立肾癌治疗指南（NCCN）和欧洲肾癌治疗指南（EAU）指南的一线推荐方案pembro+axi（PD-1联合阿昔替尼）在晚期肾透明细胞癌的随访数据。从这个摘要我们可以看到几点信息：

1、OS（整体生存时间）是我们肿瘤治疗的最好观察指标之一，活得长是硬道理，而且它比较客观，没有研究者的偏差。目前晚期肾透明细胞癌的四个免疫治疗方案中，PD-1联合阿昔替尼这个组合对于OS具有显著改善，这使我们对这个方案非常看重。与舒尼替尼相比，pembro+axi改善了OS，中位生存时间是45.7个月 vs 舒尼替尼的中位生存时间40.1个月。因此，目前晚期肾癌的治疗进入了慢病时代，可以长期存活，这为我们后续精准分层，个体化治疗提供了前提条件。

2、ORR（客观缓解率）是评价肿瘤疗效的直观指标。通过影像学评估，了解肿瘤的大小和密度的变化，对于及时了解治疗效果非常重要，肿瘤有没有缩小也是病人门诊最关心的问题。pembro+axi（PD-1联合阿昔替尼）治疗组，肿瘤消失+肿瘤直径缩小超过30%，两者之和为60%，显著高于舒尼替尼的39.6%，接近翻倍，但是单用PD-1的ORR只有20%左右，即两者联合起到了1+1＞2的效果。因此，目前在晚期肾透明细胞癌的治疗中推荐靶向联合免疫检查点抑制剂联用的模式。

3、CR（肿瘤完全缓解），治疗后肿瘤消失是每个临床医生和患者梦寐以求的事情，pembro+axi（PD-1联合阿昔替尼）的比率高达10%，高于靶向治疗的3%。这些患者可以后续严密随访，暂停药物治疗，这对于副作用、生活质量和经济负担都有很大的意义。这些数据也可以提示，我们临床中可以采用特定人群开展术前用药，即先全身治疗再局部手术治疗，可能会取得特殊的疗效。

4、不良反应，本次公布的随访数据没有看到新的报道，随着免疫检查点抑制剂的广泛应用，临床医生对其不良反应了解的越来越多，处理起来经验逐渐增加，我们相信未来由于不良反应处理经验的增加，药物治疗疗效会进一步提高。

但是必须指出，数据来源于国外人群，缺乏国人的数据。同时，作为中位生存时间接近4年以上，客观缓解率接近60%的肿瘤，晚期肾透明细胞癌的治疗已经进入了一个新的时代，慢病时代对医生要求更高，需要我们将病人精准分层，进行个体化治疗和管理。目前包括MSKCC（美国纽约纪念医院晚期肾癌评分）、IMDC评分等预测指标结合基因检测，腺苷、血管生成因子表达逐渐进入临床决策视野，我们需要对国人开展前瞻性的研究，开展针对性的治疗，达到活得长，活得好。

专家简介

施国海教授

副教授 医学博士

复旦大学附属肿瘤医院 泌尿外科 主任医师

擅长于泌尿系肿瘤的诊断、手术治疗、微创治疗和晚期肿瘤全身系统治疗。个人年主刀泌尿系统肿瘤手术超过400台，其中肾癌200余例，参加泌尿系统肿瘤多学科讨论50余次。

教育经历：

1996-2001年 哈尔滨医科大学临床专业 医学学士

2001-2007年 上海交通大学医学院临床医学泌尿外科博士学位

2007年 国家GCP临床培训

2010年中欧泌尿外科培训

2011年奥地利维也纳大学维也纳总医院访问学者

2012年 参加国际冷冻手术治疗协会成立大会并参与泌尿系肿瘤冷冻微创手术治疗的学术交流

学术任职:

美国美国泌尿外科学会(AUA)国际会员

中国抗癌协会会员。

《Chemistry medical research》《Journal of Cancer and Clinical Oncology》杂志审稿人。

上海泌尿外科外科微创学组成员，浦东科技发展基金评委，上海住院医师规范化培训主考教师。