COVID-19全球疫情阻断不了医学科学前进的步伐。2020年美国临床肿瘤学会年会(ASCO)已于美国东部时间5月29~31日以前所未有的虚拟网络形式举行。益普生医学团队每年携手肿瘤瞭望报道团队，在各大泌尿肿瘤相关国际会议期间及时跟进前沿盛况，分享最新学术动态。我们也不断邀请国内外大咖专家，解读大会热点和亮点，对会议内容进行深度报道和解读。

 

nmCRPC（或M0CRPC，非转移性去势抵抗性前列腺癌）是前列腺癌患者进入CRPC的最早期阶段，在AUA-CRPC 指南中，归类于Index Patient 1。近年来，针对nmCPRC患者治疗的新药不断涌现。随着多个国际多中心、随机对照研究结果的陆续发表， nmCRPC阶段的治疗也成为了前列腺癌领域研究的热点。在本次ASCO大会中有哪些关于nmCRPC的研究进展呢？

 

本期“益普生直击2020泌尿肿瘤国际会”栏目邀请到来自中山大学附属第三医院泌尿外科高新教授，对本次ASCO会议中关于nmCRPC研究的重要进展进行详细梳理。

 

 

 

背景：DARO是一种结构独特的雄激素受体拮抗剂，具有良好的安全性，与安慰剂（PBO）相比，在Ⅲ期ARAMIS研究中，表现出可显著延长无转移生存期（MFS），中位MFS分别为40.4个月和18.4个月（HR 0.41；95%CI：0.34~0.50；P<0.0001），并因此获批用于治疗nmCRPC患者。我们将报告本研究OS的最终分析结果，并且前瞻性收集与患者相关的次要终点结果，以及更新的安全性结果。

 

方法：1509例nmCRPC患者持续ADT治疗的同时，按2:1随机分组：DARO 600 mg bid（n=955）或PBO（n=554）。次要终点包括OS、疼痛进展时间、首次进行细胞毒性化疗时间和发生首次症状性骨事件时间。OS分析计划在出现大约240例患者死亡后进行。次要终点按不同层次顺序进行评估。

 

结果：在观察到254例患者死亡（15.5%的DARO患者和19.1%的PBO患者）后进行最终分析。在初步分析揭盲后，170例患者从PBO组转移进入到DARO组。与安慰剂相比，DARO表现出统计学显著性OS获益，死亡风险降低31%。无论交叉治疗和后续治疗对生存获益的影响，DARO显著改善了所有其他次要终点。DARO和PBO两组之间发生频率大于5%的治疗期间出现的不良事件（AEs）的发生率类似，与初步分析中观察到的安全性一致。经治疗暴露调整后，与PBO相比，DARO组的不良事件发生率（包括跌倒、中枢神经系统影响和高血压）没有增加。交叉组AEs与DARO治疗组一致。

 

疗效结果如下图：

 

 

结论：DARO能够显著改善nmCRPC患者的OS，并有显著统计学意义。此外，与PBO相比，DARO延迟了前列腺癌相关症状的出现和随后的化疗。随着随访时间的延长，DARO具有良好的安全性和耐受性，并与ARAMIS的主要研究结果一致（Fizazi et al，N Engl J Med 2019；380:1235-46）。临床试验信息：NCT 02200614。

 

 

背景：先前的PROSPER研究结果证实，前列腺特异性抗原（PSA）快速升高的nmCRPC患者接受ENZA治疗，可显著改善无转移生存率（MFS）（危险比[HR] 0.29；95%CI：0.24~0.35；P<0.001）。在初次报道PROSPER研究结果时，因596例中只有165例（28%）确定死亡，OS尚无法分析。这里我们将报告最终分析结果。

 

方法：入组条件符合nmCRPC诊断、PSA倍增时间≤10个月、 PSA≥2 ng/ml，并持续ADT治疗的患者，以2:1随机分为ENZA 160 mg组和PBO组。OS应用基于O’Brien-Fleming型α函数分组序贯检验进行分析（统计显著性要求P<0.021）。使用Kaplan-Meier法计算中位值；使用分层Cox回归模型估计95%CIs。

 

结果：截止至2019年10月15日（中位随访时间≈48个月），ENZA和PBO组共有466例患者死亡（两组分别为288例（30.9%）和178例（38.0%））。与PBO相比，ENZA能够显著延长OS（HR 0.73；95%CI：0.61~0.89；P=0.0011）。ENZA组的中位OS为67.0 个月（95%CI：64.0-未达到），PBO组为56.3个月（95%CI：54.4~63.0）。310例（33%）ENZA组和303例（65%）PBO组患者在无法持续治疗后，进行下一阶段的抗肿瘤治疗。ENZA与PBO治疗的中位时间分别为33.9个月与14.2个月。48%ENZA组患者报告了≥3级不良事件（AEs），27%的PBO组患者报告了≥3级不良事件，其中分别有16%和6%与药物相关。ENZA组与PBO组相比，每100例患者年事件率≥2%的AEs包括跌倒（9 vs. 4）、疲劳（14 vs. 12）和高血压（7 vs. 5）。

 

结论：与PBO相比，ENZA治疗可显著降低27%的死亡风险，这表明在发现转移灶前就开始ENZA+ADT治疗可改善PSA快速上升的CRPC患者的OS。尽管有从PBO组交叉到ENZA组以及PBO组随后进行进一步抗肿瘤治疗的比例较高，但整体OS仍然获益。安全性与先前的临床试验一致。PROSPER的这一最终OS分析结果，为MFS作为nmCRPC中OS的潜在替代终点提供了前瞻性验证，并进一步证实应用ENZA+ADT作为PSA快速上升的nmCRPC患者的标准治疗。临床试验信息：NCT02003924。

 

 

背景：SPARTAN研究评估了APA与PBO对照，联合ADT治疗PSA倍增时间≤10个月的nmCRPC患者的有效性和安全性。在以无转移生存期（MFS）为主要终点的分析中，APA与PBO相比较，显著提高了2年的中位MFS，以及出现转移时间、无进展生存期和症状进展时间（Smith，et al. NEJM 2018）；总生存（OS）结果分析条件尚未达到。SPARTAN研究在达到主要终点后进行揭盲，同时允许PBO组交叉到接受APA治疗。最终的生存结果报告如下。

 

方法：1207例nmCRPC患者按2:1的比例随机分配至APA组（240 mg，qd）或PBO，并联合持续ADT治疗。出现进展后，患者可开放标签并接受申办者提供的醋酸阿比特龙+强的松治疗。在达到主要终点（MFS）后，76例PBO组患者（19%）交叉至APA治疗组。采用O’Brien-Fleming（OBF）α函数分组序贯检验进行分析，分析OS和至细胞毒性化疗时间（TTCx）。采用Kaplan-Meier法和Cox模型分析事件发生时间这个终点。应用naive审查法校正交叉影响，进行OS敏感性分析。

 

结果：在52.0个月的随访中，共有428例患者达到OS分析终点。中位治疗时间：APA，32.9个月；PBO，11.5个月。APA+ADT较PBO+ADT的中位OS明显更长（73.9 vs. 59.9个月），（危险比[HR]，0.784，见下表）。APA能够显著延长TTCx（HR，0.629）。由于疾病进展导致的停药率（APA vs. PBO）分别为42.7%和73.9%，不良事件（AE）导致的停药率分别为15.2%和8.4%。安全性与既往报告一致；3/4级治疗期间出现的不良事件（TEAE）为皮疹5.2%，骨折4.9%，跌倒2.7%，缺血性心脏病2.6%，甲状腺功能减退0%，癫痫发作0%。1 例TEAE导致死亡（心肌梗死）被认为可能与APA有关。

 

疗效结果如下图：

 

 

结论：在nmCRPC患者中，APA+ADT与PBO+ADT相比能够显著改善OS，APA+ADT组的中位OS>6年，较PBO+ADT组的中位OS延长14个月。尽管有19％的病例来自于PBO的交叉，但这部分患者仍可从APA治疗中获益。APA的安全性与先前的中期分析一致。临床试验信息：NCT01946204。

 

 

背景：目前尚无直接比较达洛鲁胺（D）、阿帕他胺（A）、恩扎卢胺（E）治疗nmCRPC的随机研究。不同治疗的安全性对于评估患者的风险-效益具有重要意义。匹配校正间接比较（MAIC）是一种针对交叉试验异质性进行调整的间接的治疗比较方法。

 

目的：应用MAIC方法比较D、A、E治疗nmCRPC的安全性。

 

方法：数据来源于以下3个研究：ARAMIS研究（D vs.安慰剂[PBO]）、SPARTAN研究（A vs. PBO）和PROSPER研究（E vs. PBO）。通过MAIC方法比较主要安全性结果，包括与中枢神经系统相关的不良事件（AEs）。选择来自ARAMIS研究的个体患者水平数据（IPD）并重新加权，以匹配SPARTAN研究和PROSPER研究中公布的纳入标准和基线特征（无法获取SPARTAN研究和PROSPER研究的IPD）。应用Benjamini-Hochberg法进行多重性调整。通过MAIC法，D与A符合7个协变量：年龄、前列腺特异性抗原（PSA）水平和倍增时间、ECOG、Gleason评分、骨保护剂使用和既往手术情况。对不同的协变量进行敏感性分析。在年龄、区域、PSA水平和倍增时间、ECOG、Gleason评分和骨保护剂使用等方面，进行D与E的匹配。计算风险差（RD）([DARO–PBOARAMIS] –[ENZA–PBOPROSPER])和优势比（OR）(ORARAMIS/ORPROSPER)。RD<0或OR<1提示D的不良事件风险较低。

 

结果：D与A相比，D组和安慰剂组配对后的有效样本量（ESS）分别为604和391。跌倒、骨折和皮疹时间在统计学上显著低于对照组（见下表）。D与E相比，D组和PBO组的ESS分别为580和395。跌倒、头晕、精神障碍、高血压、乏力和重度疲劳在统计学上显著低于对照组。

 

主要结果见下图：

 

结论：调整试验变异后，D在跌倒、头晕、精神障碍、高血压、皮疹、疲劳和骨折事件方面表现出良好的安全性。

 

 

在ADT的基础上，新的有效药物不断出现和发展，nmCRPC越发得到关注和重视，使CRPC的治疗出现前置，患者的临床结果也得到了根本性的改善。随着较早开展的大型临床研究结果的不断更新及新的研究逐渐开展，有利于我们了解nmCRPC患者更长期的治疗结局，也更加全面地了解各种治疗方法的有效性和安全性细节。虽然目前尚缺乏 nmCRPC一线治疗药物之间的头对头比较，哪种药物更好，或许难以分出伯仲。除了开发更好的药物，对已有高质量临床研究数据进行再次挖掘分析，结合新的研究，对患者人群精准分层，选择最合适的治疗方案，加强疗效监测和患者管理，兼顾疗效和安全性，促进长期获益最大化，是重要的方向。

 

 

DIP-CN-002312  2020/6/11