如果将肺癌治疗的发展历程比作中国古代史，那么免疫治疗无疑就是有着旷世之美的三国时代。古今人才之聚，未有胜于三国者！而免疫三国中的曹操当非K药莫属，在晚期非小细胞肺癌一线治疗的兵家必争之地，K药以所向披靡之势平定了单药、联合、腺癌、鳞癌的一线治疗版图。2019年随着IMpower 133及CASPIAN研究结果的相继公布，PD-L1单抗联合化疗显著改善了广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者的总生存，T药与I药亦经FDA批准、NCCN指南推荐成功跻身一线ES-SCLC新选择。历史总是惊人的相似，2020年ASCO拟全力进军小细胞肺癌的KEYNOTE-604研究未曾想竟是一场肺癌免疫治疗的“赤壁之战”。

 

 

KEYNOTE-604研究设计

 

KEYNOTE-604随机双盲的III期临床研究（摘要号9001）的主要研究终点为无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。在IA2(中位随访13.5m)中显示，相对于EP组，帕博利珠单抗的加入可以改善ITT人群中的PFS[4.5m vs 4.3m，HR=0.75(95% CI: 0.61-0.91)， P=0.0023]。但在最终分析时，帕博利珠单抗+EP虽然延长了OS[10.8m vs 9.7m，HR=0.80 (95% CI: 0.64-0.98)， P=0.0164] ，但是未达到研究预设的统计学差异标准（P=0.0128）。帕博利珠单抗+EP组的ORR为71%，EP组为62%；中位DOR分别为4.2m vs 3.7m。观察到的不良反应与预期一致，3-4级不良反应分别为77%和75%，5级分别为6%和5%，导致停药的比例分别为15%和6%。王者K药这场赤壁之战中败的不只是统计学阈值，忽略统计学，OS相对于既往IMpower 133及CASPIAN研究（12.3m，12.9m）似乎也不够理想。

 

KEYNOTE 604研究的OS

 

ECOG-ACRIN EA5161研究设计

 

虽然K药的KEYNOTE 604 III期研究未能达到OS的成功，但O药的这项II期研究却取得了不错的初步成绩。ECOG-ACRIN EA5161研究结果（摘要号9000）表明，在意向性人群中（n=160），与化疗组相比，纳武利尤单抗+化疗组显著改善了患者PFS（5.5m vs 4.6m，HR=0.65；95％CI：0.46-0.91; P=0.012）; 次要终点中，与化疗组相比，纳武利尤单抗+化疗也改善了OS（11.3m vs 8.5m，HR=0.68；95％CI：0.46-0.98；P=0.038）；另外，ORR分别为52.29％ vs 47.71％，与治疗相关的3/4级AE发生率为77％vs 62％，因AE导致的停药为6.21％vs2.07％。该研究提示在ES-SCLC患者的一线治疗中，纳武利尤单抗联合化疗显著改善了患者的PFS和OS，安全性良好，PD-1单抗联合化疗也为ES-SCLC带来了一项新选择。

 

 

ECOG-ACRIN EA5161研究的中位PFS

 

 

CASPIAN研究设计

 

CASPIAN研究2019年的首次亮相就已惊艳四座，迎来了小细胞肺癌三十载研究史的新突破！而本次ASCO报道（摘要号9002）相对于EP组，D+EP组仍然表现出显著且持续的OS获益，截至2020年1月27日，中位随访时间为25.1m，中位OS分别为12.9m vs 10.5m（HR=0.75，95%CI：0.62-0.91，P=0.0032），D+EP组的2年OS率为22.2%，而EP组仅为14.4%。同时首次公布了双免联合化疗组（D+T+EP）的数据，遗憾的是相对于化疗组，双免联合化疗并未改善OS、PFS、ORR及DOR。D+T+EP组中位OS为10.4m，2年生存率为23.4%。D+T+EP组与EP组的ORR相似(58.4%vs58.0%)，中位PFS相似(4.9m vs 5.4m)，但12个月PFS率高于EP组(16.9% vs 5.3%)。D+EP组、D+T+EP组和EP组3/4级不良反应发生率分别为62.3%、70.3%和62.8%，导致停药的发生率分别为10.2%、21.4%和9.4%，死亡的发生率分别为4.9%、10.2%和5.6%。CASPIAN研究更新数据表明德瓦鲁单抗联合化疗在ES-SCLC一线治疗中的地位仍然不可动摇，然而CTLA-4的加入并未带来更多的临床获益。

 

CASPIAN研究中CTLA-4的加入并未带来更多的临床获益

 

 

赤壁之战的失利或许使K药遗憾失去在短时间内一统肺癌一线治疗的可能性，正如赤壁之败的重要原因之一是曹军不习水性，那么，在ES-SCLC的战场是否真的PD-1/PD-L1有别尚属未知。对于小细胞肺癌的探索向来都是勇敢者的游戏，数十年来穷极多种治疗手段最终都折戟沉沙，即便靶向治疗早期阶段结果不错，亦多数止步于III期临床。免疫治疗虽为ES-SCLC带来了希望，然而目前的获益远不如NSCLC那般惊天动地。而SCLC能否搭上免疫治疗的快车，最重要是以对SCLC免疫微环境动态变化的深刻理解为前提。

 

所以，首先要追本溯源，了解SCLC快速进展的原因，以及化疗后迅速消退过程中原有抗原的丢失及改变、免疫微环境的变化特点。目前PD-L1/PD-1单抗联合化疗研究中的OS曲线提示免疫治疗在6个月之前未能体现优势，而在之后的生存曲线中联合的优势逐渐显现，那么不同化疗疗效是否又会对免疫治疗的联合疗效产生不同的影响？或许以深入了解以上理论基础为前提才能更精准地指导免疫治疗介入的最佳时机及方式。

 

三项研究的OS曲线提示免疫治疗在6个月之前未能体现优势

 

其次，细化人群，优化治疗策略。SCLC不同分子亚型的不同药物敏感性亦不尽相同。2019年WCLC报道了中国人群小细胞肺癌的分子特征，使用转录组测序技术（RNA Sequencing）分析小细胞肺癌肿瘤组织样本和细胞系样本，并提示对不同药物的敏感性差异：SCLC-A型占36%，对BCL-2抑制剂或PARP抑制剂联合免疫检查点抑制剂敏感；SCLC-N型占31%，对Aurora激酶抑制剂敏感；SCLC-P型占16%，对PARP抑制剂和核苷类似物敏感；SCLC-Y型占17%，对免疫检查点抑制剂敏感。

 

另外，SCLC免疫治疗中PD-L1及TMB并非为有效的biomarker。既往CheckMate 032及KEYNOTE 158研究中均提示多数SCLC中PD-L1阴性表达，而进一步在KEYNOTE 064、CASPIAN及IMpower 133研究亚组分析中发现，不同PD-L1表达及TMB水平对PFS及OS的影响无统计学差异。就生物标志物而言，NSCLC的经验并非适用于SCLC。

 

PD-L1及TMB并非SCLC免疫治疗的biomarker

 

2020 ASCO小细胞肺癌免疫战场依旧血雨腥风，然而每一位敢于挑战不可能的英雄，无论成败也都将被历史铭记！

 

滚滚长江东逝水，浪花淘尽英雄。是非成败转头空，青山依旧在，几度夕阳红。

 

专家简介

 

马锐

辽宁省肿瘤医院胸内二科主任，肿瘤学博士，中国医科大学、大连医科大学硕士研究生导师

学术兼职：中国临床肿瘤学会理事会理事

中国老年学学会老年肿瘤专业委员执行委员

中国老年学学会老年肿瘤专业委员肺癌分委会常务委员

中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常务委员

辽宁省生命科学学会常务理事

中国抗癌协会肺癌专业委员会委员

辽宁省抗癌协会理事会理事

辽宁省生命科学学会肺癌专业委员会主任委员

辽宁省抗癌协会肿瘤转移专业委员会主任委员

辽宁省抗癌协会肿瘤标志物专业委员会副主任委员

辽宁省医学会内科学分会委员会常务委员

辽宁省生命科学学会老年肿瘤专业委员会常务委员

中国肿瘤生物治疗杂志、中国实用内科、医学与哲学，沈阳医学院学报等多家杂志编委及审稿专家

主持省部级、市级课题9项，获辽宁省科技进步三等奖2项、沈阳市科技进步二等奖1项，第一及通讯作者发表论文40余篇。

 

梁媛

辽宁省肿瘤医院胸内二科 副主任医师，博士

主要研究方向为肺癌的发病机制及分子靶向治疗

辽宁省“百千万人才工程”万层次人才

辽宁省生命科学学会肺癌专业委员会委员

中国抗衰老促进会肿瘤营养专业委员会委员

辽宁省细胞生物学学会肿瘤精准医疗与大数据管理专业委员会青年学组青年委员

辽宁省免疫学会会员

主持省部级课题2项，参与多项国家级、省市级重点研发项目，第一作者发表论文十余篇。