四川大学华西医院 泌尿外科  曾浩

　　随着对肾癌发病分子机制的深入研究，晚期转移性肾癌靶向分子药物的研发持续发酵。2015～2016年，美国FDA依据最新临床试验结果先后批准nivolumab和cabozantinib用于既往接受抗血管生成治疗的晚期肾细胞癌患者。与依维莫司（everolimus）相比，cabozantinib作为VEGFR、MET和AXL等靶点的特异性抑制剂，能明显提高酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）治疗失败晚期肾癌患者的无疾病生存时间[1]。而作为肾癌免疫治疗关键检查点PD-1的抑制剂——nivolumab，通过阻断PD-1和其受体的结合，保证效应T细胞完成对肿瘤细胞的杀伤。在有关nivolumab的CheckMate-025 Ⅲ期临床试验中发现，在总共821例TKI治疗失败的晚期转移性肾细胞癌患者中，nivolumab治疗组患者的总生存期达到25.0个月，其总生存期比依维莫司组患者延长5.4个月[2]。似乎，退居幕后多年的肾癌免疫治疗因此再一次回到晚期肾癌的治疗舞台。2016年4月2～3日，第七届国际肾癌高峰论坛（Conference Of Renal cancer Experts，CORE）会议在瑞士日内瓦召开。在本次会议上，国际知名肾癌专家Bernard Escudier和David McDermott教授先后就肾癌的免疫治疗进行了精彩的专题演讲，引起了与会人员的共鸣。现将两位教授的一些最新研究报道和理念在此与大家分享。

　　肾癌免疫治疗的变迁

　　Escudier教授首先系统回顾了肾癌免疫治疗的变迁。在晚期肾细胞癌的第一个靶向分子药物索拉非尼（sorafenib）上市之前，晚期转移性肾细胞癌的治疗一直依赖于以细胞因子IFN-α和 IL-2为主的免疫治疗。尽管早在1992年FDA即批准大剂量IL-2为治疗晚期转移性肾细胞癌的一线标准用药，但其总体疗效有限，肿瘤客观缓解率仅5%～27%^[3-5]，加上该药物较严重的毒副反应^[4，6]，使其在临床治疗中的使用备受质疑。为了提高疗效，各国学者在治疗方案上做了多种尝试，包括：IL-2联合IFN-α、IL-2联合细胞免疫治疗、IL-2联合抗肿瘤化疗药物以及诸如IL-12和IL-15等新型免疫因子治疗^[7-12]，但结局总是令人失望。在细胞因子治疗时代，此类患者的总体生存期仅13个月^[13]。

　　2005年以来，各种新型小分子靶向药物陆续问世，并不断显示出其在疗效和安全性方面的优势。但我们不可否认的是，患者对目前的所有靶向分子药物均会在用药后5～11个月产生耐药及抵抗，病情终究会进展。令我们欣喜但又不解的是，在接受IL-2治疗的晚期转移性肾细胞癌的患者中，有约5%患者会出现长期肿瘤完全缓解，但遗憾的是我们无法在治疗前找到预测IL-2疗效的指标[14]。正是由于IL-2在一些选择性患者中可能出现长期肿瘤完全缓解，IL-2治疗至今仍然都是晚期转移性肾细胞癌一线治疗的可选药物之一。

　　近年，肿瘤细胞免疫反应在肿瘤演进中的作用受到越来越多的关注，在细胞免疫启动相和效应相激活或抑制细胞免疫杀伤作用的免疫关键检查点随即成为了肿瘤免疫研究的重点，其中针对参与T细胞活化的CTLA-4（Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4）、参与效应T细胞识别杀伤肿瘤细胞的PD-1（programmed cell death-1）和PD-L1（programmed cell death ligand-1）是目前免疫检查点研究的热点。2015年，《新英格兰医学杂志》刊登了Robert Motzer教授主持开展的有关PD-1单克隆抗体——nivolumab在晚期转移性肾细胞癌二线治疗中疗效的Ⅲ期临床试验（CheckMate-025研究）结果^[2]，该药是目前唯一使晚期肾癌患者总生存期超过2年的二线药物，FDA随即宣布批准nivolumab成为晚期转移性肾细胞癌的新的二线药物，NCCN甚至以优于依维莫司的证据等级进行了推荐。

　　免疫关键检查点抑制剂在晚期肾癌治疗中面临的问题

　　尽管目前尚没有免疫检查点抑制剂作为一线药物治疗的临床试验报道，但我们仍会禁不住联想，晚期转移性肾细胞癌的主要治疗是否会再次回归免疫治疗？McDermott教授就免疫关键检查点抑制剂在晚期肾癌治疗中目前面临的问题或困惑进行了阐述。

　　首先，仔细分析按RECIST评价标准的疗效评价结果后，我们不难发现：CheckMate-025研究中，在几乎所有基线均一致的情况下，nivolumab组和依维莫司组患者具有极其相似的肿瘤控制率（ORR：59% vs. 61%）和无疾病进展生存时间（PFS：4.6 vs. 4.4个月， P=0.11），但最终两组患者的总生存时间具有显著统计学差异（25.0 vs. 19.6个月， P=0.002）。上述结果提示：现行的实体肿瘤RECIST标准是否适用于nivolumab的疗效评估和预测？既然nivolumab是PD-1的单克隆抗体，那么患者肿瘤细胞表达的PD-1配体PD-L1的差异表达是否可以作为预测nivolumab疗效的指标呢？遗憾的是，若按PD-L1阳性表达率1%进行分层分析，CheckMate-025研究中PD-L1的表达与nivolumab疗效无关，PD-L1>1%组患者的总体生存时间甚至不如PD-L1<1%组（21.8 vs. 27.4个月）。PD-L1在非小细胞肺癌的研究更发现，其在原发病灶和转移病灶的表达缺乏一致性[15]。上述结果可能部分解释CheckMate-025研究中PD-L1在原发病灶的表达与nivolumab疗效无关这一现象。我们是否需要在用药前针对转移病灶进行穿刺活检并检测PD-L1的表达呢？在可选的二线药物中，如何筛选出可能获益的患者并给予nivolumab差异化治疗，成为横在我们面前的一道难题。

　　其次，在临床研究中还观察到[16]，与传统靶向分子药物作用机制有所不同，在接受nivolumab治疗时，肿瘤控制并非迅速出现肿瘤体积缩小或出现液化坏死，而是可能需要活化的杀伤T细胞首先在肿瘤组织周围聚集，此时在影像学上反而可能表现为肿瘤体积增大，之后通过免疫细胞的杀伤作用，肿瘤才逐渐缩小。对这一现象，McDermott教授特别提到了假性进展（pseudo-progression）这一概念。也许只有延长治疗时间，才能更好地区别假性进展和真性进展，最终使患者真正受益。

　　晚期转移性肾细胞癌的序贯治疗模式一直为各国学者争论不休。在此之前，大家会反复讨论到底是TKI-mTOR还是TKI-TKI？现在我们还需要关心TKI-immunotherapy的序贯治疗模式疗效怎样？相关基础研究证实[17]：舒尼替尼（sunitinib）、培唑帕尼（pazopanib）、贝伐珠单抗（bevacizumab）等TKI药物既可以通过其直接抗肿瘤作用促进肿瘤细胞凋亡，也可以通过其抗血管生成间接导致肿瘤细胞死亡，肿瘤相关抗原更易大量暴露并被抗原呈递细胞（Antigen presenting cell）识别，继而大量激活T淋巴细胞，最终导致细胞免疫反应参与抗肿瘤治疗。TKI-immunotherapy序贯治疗存在充分的理论支持依据。

　　同时，McDermott教授也提及TKI联合immunotherapy或不同免疫关键检查点抑制剂联合治疗模式的前景。CheckMate-016研究的一些初步结果告诉我们，这样的联合治疗的确可以提高抗肿瘤疗效，但安全性问题有待商榷。基于上述研究，与联合治疗相比，TKI-immunotherapy序贯治疗似乎是一种更加合理的治疗模式，但这种序贯治疗方式的确切疗效仍有待大宗临床研究证实。

　　大量免疫检查点抑制剂与其他药物的联合治疗以及新型免疫检查点相关免疫治疗的研发和临床试验正在进行，希望这些研究能够最终帮助我们揭开现在的所有疑惑，并根据越来越多的研究证据最终实现晚期转移性肾细胞癌治疗的个体化及疗效最大化。

　　参考文献：

　　1. Choueiri TK， Escudier B， Powles T， et al. Cabozantinib versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2015 Nov 5;373(19):1814-23.

　　2. Motzer RJ， Escudier B， McDermott DF， et al. Nivolumab versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2015 Nov 5;373(19):1803-13.

　　3. Fyfe G， Fisher RI， Rosenberg SA， et al. Results of treatment of 255 patients with metastatic renal cell carcinoma who received high-dose recombinant interleukin-2 therapy. J Clin Oncol. 1995 Mar;13(3):688-96.

　　4.McDermott DF， Regan MM， Clark JI， et al. Randomized phase III trial of high-dose interleukin-2 versus subcutaneous interleukin-2 and interferon in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 2005 Jan 1;23(1):133-41.

　　5.Motzer RJ， Hutson TE， Tomczak P， et al. Overall survival and updated results for sunitinib compared with interferon alfa in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 2009 Aug 1;27(22):3584-90.

　　6.Yang JC， Sherry RM， Steinberg SM， et al. Randomized study of high-dose and low-dose interleukin-2 in patients with metastatic renal cancer. J Clin Oncol. 2003 Aug 15; 21(16): 3127-32.

　　7.Negrier S， Escudier B， Lasset C， et al. Recombinant human interleukin-2， recombinant human interferon alfa-2a， or both in metastatic renal-cell carcinoma. Groupe Fran?ais d’Immunothérapie. N Engl J Med. 1998 Apr 30;338(18):1272-8.

　　8. Figlin RA， Thompson JA， Bukowski RM， et al. Multicenter， randomized， phase III trial of CD8(+) tumor-infiltrating lymphocytes in combination with recombinant interleukin-2 in metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 1999 Aug;17(8):2521-9.

　　9. Parkhurst MR， Riley JP， Dudley ME， Rosenberg SA. Adoptive transfer of autologous natural killer cells leads to high levels of circulating natural killer cells but does not mediate tumor regression. Clin Cancer Res. 2011 Oct 1;17(19):6287-97.

　　10. Négrier S1， Caty A， Lesimple T， et al. Treatment of patients with metastatic renal carcinoma with a combination of subcutaneous interleukin-2 and interferon alfa with or without fluorouracil. J Clin Oncol. 2000 Dec 15;18(24):4009-15.

　　11. Motzer RJ， Rakhit A， Thompson JA， et al. Randomized multicenter phase II trial of subcutaneous recombinant human interleukin-12 versus interferon-alpha 2a for patients with advanced renal cell carcinoma. J Interferon Cytokine Res. 2001 Apr;21(4):257-63.

　　12. Conlon KC， Lugli E， Welles HC， et al. Redistribution， hyperproliferation， activation of natural killer cells and CD8 T cells， and cytokine production during first-in-human clinical trial of recombinant human interleukin-15 in patients with cancer. J Clin Oncol. 2015 Jan 1;33(1):74-82.

　　13. Motzer RJ， Bacik J， Murphy BA， Russo P， Mazumdar M. Interferon-alfa as a comparative treatment for clinical trials of new therapies against advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 2002 Jan 1;20(1):289-96.

　　14. Negrier S， Perol D， Ravaud A， et al. Medroxyprogesterone， interferon alfa-2a， interleukin 2， or combination of both cytokines in patients with metastatic renal carcinoma of intermediate prognosis: results of a randomized controlled trial. Cancer. 2007 Dec 1;110(11):2468-77.

　　15. McLaughlin J， Han G， Schalper KA， et al. Quantitative Assessment of the Heterogeneity of PD-L1 Expression in Non-Small-Cell Lung Cancer. JAMA Oncol. 2016 Jan 1;2(1):46-54.

　　16. de Velasco G， Krajewski KM， Albiges L， et al. Radiologic Heterogeneity in Responses to Anti-PD-1/PD-L1 Therapy in Metastatic Renal Cell Carcinoma. Cancer Immunol Res. 2016 Jan;4(1):12-7.

　　17. Liu XD， Hoang A， Zhou L， et al. Resistance to Antiangiogenic Therapy Is Associated with an Immunosuppressive Tumor Microenvironment in Metastatic Renal Cell Carcinoma. Cancer Immunol Res. 2015 Sep;3(9):1017-29.

　　作者简介：

　　曾浩 四川大学华西医院泌尿外科 教授。2004年毕业于四川大学临床医学院泌尿外科专业，获得医学博士。2004～2007年在四川大学基础医学院病理博士后流动站从事前列腺癌相关研究。2012～2013年以访问学者身份赴美国M.D. Anderson肿瘤中心从事前列腺癌/肾癌相关基础及临床工作。2007年至今，任职四川大学华西医院泌尿外科，主要从事泌尿系肿瘤和前列腺疾病的临床诊治，擅长泌尿系肿瘤，包括肾、肾上腺、膀胱及前列腺肿瘤的微创外科手术，尤其擅长高危/晚期前列腺癌和肾癌的系统化/个体化治疗。2014年获批第11批四川省卫计委学术技术带头人后备人选。

　　职称：

　　教授/博士研究生导师

　　学术任职：

　　中华医学会泌尿分会国际交流委员会 委员

　　中国医师学会男科分会生殖肿瘤委员会 委员

　　中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会青年委员会 委员

　　四川省泌尿外科专委青年委员会  副主任委员

　　四川省抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会 常委

　　科研成果：

　　负责“国家自然科学基金项目”两项，作为主研参加国家级科研课题8项，先后承担8项泌尿系统肿瘤的临床研究。已在J Urol、The Prostate、J Androl、Asian J Androl、Urol Int、Int J Urol、Modern Pathol、Cancer Res、《中华泌尿外科杂志》等国际国内学术杂志上发表SCI收录论文50余篇，其中第一作者/通讯作者论文25篇。