肿瘤瞭望：近10年来，分子靶向药物包括血管内皮生长因子受体（Vascular Endothelial Growth Factor Receptor，VEGFR）抑制剂以及哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（Mammalian  Target  Of  Rapamycin，mTOR）抑制剂对转移性肾细胞癌疗效显著优于细胞因子如干扰素、白介素，被广泛用于治疗晚期转移性肾细胞癌患者。大量临床研究正在探讨分子靶向药物对局限性肾细胞癌术后辅助治疗的效果，研究进展如何呢？且看浙江省肿瘤医院泌尿外科王华主任医师的总结与解读。

 

绝大多数肾透明细胞癌表达碳酸酐酶IX，碳酸酐酶IX被认为是肾细胞癌特异性抗原，单克隆抗体吉利妥昔单抗（Girentuximab）又称WX-G250可以特异性地与碳酸酐酶IX结合，激活补体导致肿瘤细胞死亡。一项二期临床实验用WX-G250治疗36例转移性肾细胞癌，11例治疗后病情稳定（SD），1例完全缓解（CR），1例部分缓解（PR）[45]。2008年立即启动了多中心三期临床实验（ARISER），探讨WX-G250在肾细胞癌术后辅助中的作用，864名高危（pT3-4N0M0 ， pTxN1M0， pT2bN0M0或pT2N0M0 (Fuhrman grades 3–4)）肾细胞癌患者接受术后辅助治疗（每周注射一次共6个月）或安慰剂治疗，结果两组无复发生存率无差异（P=0.94），不过，高表达碳酸酐酶IX的患者无复发生存率有所改善[46]。

 

    近年来分子靶向药物包括以血管内皮生长因子受体（Vascular Endothelial Growth Factor Receptor，VEGFR）为靶向的药物以及哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（Mammalian  Target  Of  Rapamycin，mTOR）抑制剂被广泛用于治疗晚期转移性肾细胞癌。分子靶向药物优于细胞因子，使转移性肾细胞癌的治疗取得了突破性进展。这类药物很快被探讨在局限性肾细胞癌术后辅助中的作用。一项多中心临床研究（ECOG 2805，ASSURE）对1943名高危患者（≥T1bNxM0，Fuhrman分级3-4）施行术后辅助分子靶向药物治疗1年，患者包括透明或非透明细胞癌，体力评分ECOG 0或1-2分，手术方式包括开放或腹腔镜根治性肾切除术。考虑药物不良反应，起始剂量低于通常使用的全量，即舒尼替尼37.5mg，每日1次，服用4周停2周。索拉非尼400mg每日1次，在服用1-2月，对于副反应低于2级的患者增加剂量至全量[47]。经过平均6年的随访，无论是索拉非尼还是舒尼替尼与安慰剂相比都不能提高患者无复发生存率和总生存率，作者的结论是索拉非尼及舒尼替尼都不推荐用于术后辅助治疗[48]。

 

另外一项研究（S-TRAC）对615例高危透明细胞性肾细胞癌患者（pT2NxM0）在接受根治性肾切除术后辅助全量、标准用法的舒尼替尼（每日50mg，使用4周停2周）或安慰剂1年，平均随访5.4年，舒尼替尼组平均无病生存时间为6.8年，而安慰剂组为5.6年，舒尼替尼显著延长了患者无病生存时间，但总生存时间在文章发表时还没有达到[49]。还有一项研究（SORCE）注册了1420例中、高危患者(≥pT1b，3-4级)，术后辅助方案为索拉非尼标准用法服用1年后再服用安慰剂2年或索拉非尼服用3年或安慰剂服用3年，结果尚未报道。除舒尼替尼和索拉非尼外，使用帕唑帕尼作为肾细胞癌术后辅助的临床研究（PROTECT）也在进行，该研究入组1500例患者，病理分期为pT2N0M0 (Fuhrman分级3-4)， pT3-4N0M0， 或pTxN1M0，服用全剂量帕唑帕尼或安慰剂1年。阿西替尼用于肾细胞癌术后辅助的临床研究也在进行，入组患者592例，病理分期为pT2-4N0M0或 pTxN1M0，阿西替尼5mg每日2次治疗3年。mTOR抑制剂用于肾细胞癌术后辅助的临床实验只有1项(EVEREST; SWOG0931)，该研究1218例高危患者pT1bN0M0 (Fuhrman分级3-4)或pT2-4N1-3M0接受术后辅助依维莫斯或安慰剂治疗1年。研究观察终点尚未到达。 

 

近年来程序性死亡受体-1（PD-1）及其抑制剂在肿瘤治疗方面的研究倍受瞩目。PD-1与它的配体（PD-L1或PD-L2）结合导致T细胞功能受到抑制。因此，阻止PD-1与配体结合可以延续机体抗肿瘤的免疫应答。纳武单抗Nivolumab是抗PD-1单克隆抗体，能够抑制PD-1与其配体的结合，阻断PD-1与其配体的相互作用，使T细胞恢复抗肿瘤免疫应答。Nivolumab治疗转移性肾细胞癌的研究较多，临床I期实验入组34例转移性肾细胞癌患者给与不同剂量Nivolumab治疗，39%的患者有应答，平均应答时间为12.9个月。三期临床实验比较Nivolumab与依维莫斯在转移性肾细胞癌中的疗效也正在进行。但是Nivolumab用于肾细胞癌术后辅助治疗的临床实验尚未启动。

 

 

局限性肾细胞癌最有效的治疗方法是手术，具有复发或转移高危因素的患者术后复发率高，需要术后辅助治疗来降低复发率，提高患者生存率。

 

将患者临床病理特征中影响预后的各种因素整合在一起形成各种预后预测系统或莫诺图，预测患者出现复发或转移的风险性高低，指导临床实验的设计，选择中高危患者进行术后辅助治疗。根据肿瘤分子病理特征，发现新的分子和基因标志物提高预测模型的准确性，而且这些生物标志物可作为新的靶点开发抗肿瘤药物。

 

肾细胞癌对放化疗不敏感，术后辅助放化疗患者不能从中获益，免疫治疗包括细胞因子或肿瘤疫苗虽然能够改善转移性肾细胞癌患者的预后，但对于局限性肾细胞癌术后辅助治疗患者不能获益。分子靶向药物包括VEGFR抑制剂或mTOR抑制剂用于术后辅助治疗局限性肾细胞癌的临床研究结果陆续报道，一项研究显示舒尼替尼可延长患者无病生存时间，能否延长总生存时间尚不清楚。另一项研究显示无论舒尼替尼还是索拉非尼都不能使患者从术后辅助治疗中获益。不同的研究结果可能与患者入组标准、药物剂量、疗程等有关。而且，靶向药物的副反应限制了部分患者坚持预防性用药。

 

随着临床研究结果的不断报道，分子靶向药物在肾细胞癌术后辅助治疗中的作用将会逐渐明确。如果最终能证实其在肾细胞癌术后辅助中有效，则需要对这些药物进行疗效对照以指导患者选择使用。辅助治疗后复发的患者是否更换另一种药物也是值得思考的问题。靶向药物术后辅助治疗的不同临床试验患者入组标准不尽相同可能会产生结果的多样性，需要设计更加合理的临床实验来验证辅助治疗的效果。新的免疫疗法如PD-1抑制剂作为肾细胞癌术后辅助治疗的研究期待着早日完成。

 

专家简介

 

王华，浙江省肿瘤医院泌尿外科主任医师，获日本东北大学博士学位。中国抗癌协会泌尿及男生殖系肿瘤专业委员会青年委员会委员、日本泌尿外科学会会员、日本癌症学会会员。

 

长期以来在浙江大学附属医院从事泌尿外科临床及科研工作，擅长泌尿及男生殖系肿瘤以手术为主的综合治疗。主要从事糖蛋白、糖脂在肿瘤浸润、转移中的作用及其分子机理研究，膀胱癌基因治疗及生物免疫治疗的研究，肾细胞癌化疗耐药机理研究。参与十三五精准医学研究重点专项课题，主持省部级课题4项，厅级2项。获浙江省医药卫生科技进步奖2项。以第一作者或通讯作者在SCI收录期刊发表论文6篇。

 

 

 

【参考文献】

 

45. Bleumer I， Knuth A， Oosterwijk E， et al: A phase II trial of chimeric monoclonal antibody G250 for advanced renal cell carcinoma patients. Br J Cancer. 2004， 90:985-990.

 

46. Belldegrun AS， Chamie K， Kloepfer P et al. ARISER:Arandomized double blind phaseIII study to evaluate adjuvant cG250 treatment versus placebo in patients with high-risk ccRCC-Results and implications for adjuvant clinical trials. J Clin Oncol. 2013， 31(suppl):4507a.

 

47. Haas NB， Manola J， Ky B et al. Cardiac safety analysis for a phase III trial of sunitinib (SU) or sorafenib (SO) or placebo (PLC) in patients (pts) with

 

resected renal cell carcinoma (RCC). J Clin Oncol. 2012;30(suppl):4500a.

 

48. Haas NB <https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Haas%20NB%5bAuthor%5d&cauthor=true&cauthor_uid=26969090>，?Manola J <https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Manola%20J%5bAuthor%5d&cauthor=true&cauthor_uid=26969090>，?Uzzo RG <https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Uzzo%20RG%5bAuthor%5d&cauthor=true&cauthor_uid=26969090>， et al. Adjuvant sunitinib or sorafenib for high-risk， non-metastatic renal-cell carcinoma (ECOG-ACRIN E2805): a double-blind， placebo-controlled， randomised， phase 3 trial .Lancet. 2016， 14;387(10032):2008-16.

 

49. Ravaud a， Motzer RJ， Pandha HS， et al. Adjuvant sunitinib in high-risk renal-cell carcinoma after nephrectomy. N Engl J Med 2016， 375:2246-2254.