2024年4月5日至10日，第115届美国癌症研究协会年会（AACR）于美国加利福尼亚州圣地亚哥成功召开。此次AACR大会期间，来自全球的研究者齐聚一堂，分享临床前或临床研究成果，探讨肿瘤领域的前沿进展。会间，由华中科技大学同济医学院附属协和医院董晓荣教授开展的一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验首次报告了数据，此次分析数据旨在探索全新不可逆KRAS G12C抑制剂HS-10370首次在人体进行的剂量扩增试验数据，该结果显示了HS-10370在KRAS G12C突变的晚期NSCLC患者治疗中非常突出的疗效和优越的安全性。《肿瘤瞭望》特邀该研究的主要研究者董晓荣教授点评该研究结果。
编者按：2024年4月5日至10日，第115届美国癌症研究协会年会（AACR）于美国加利福尼亚州圣地亚哥成功召开。此次AACR大会期间，来自全球的研究者齐聚一堂，分享临床前或临床研究成果，探讨肿瘤领域的前沿进展。会间，由华中科技大学同济医学院附属协和医院董晓荣教授开展的一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验首次报告了数据，此次分析数据旨在探索全新不可逆KRAS G12C抑制剂HS-10370首次在人体进行的剂量扩增试验数据，该结果显示了HS-10370在KRAS G12C突变的晚期NSCLC患者治疗中非常突出的疗效和优越的安全性。《肿瘤瞭望》特邀该研究的主要研究者董晓荣教授点评该研究结果。
研究背景
KRAS G12C发生在约4%的NSCLC中，在其它实体瘤中的发生率约为2%~4%。HS-10370是一种选择性、不可逆、口服KRAS-G12C抑制剂。此次研究报告了HS-10370首次人体Ⅰ期临床试验，评估了该药物治疗KRAS G12C突变的实体瘤患者的剂量限制性毒性（DLT）、安全性、耐受性、药代动力学（PK）及疗效。
研究方法
这项Ⅰ期临床研究（NCT05367778）纳入了可测量或可评估病灶的晚期或转移性实体瘤患者，入组患者接受HS-10370单药治疗（200~1600 mg，QD，PO）直至疾病进展、无法耐受或撤回知情同意。研究将采取剂量递增模式，主要研究终点为安全性和耐受性，次要研究终点为PK和疗效。具体研究设计如下图1所示：
图1.研究设计图
研究结果
截止于2023年12月，研究总计纳入了55例实体瘤患者，其中包括49例为KRAS G12C突变。49例患者中43例为NSCLC，5例为肠癌，1例为胰腺癌。所有接受了400 mg QD或更高剂量的患者，中位持续用药时间为7.0个月（95%CI：5.7~8.5）。患者基线状态如下表1所示：
表1.患者基线数据
安全性方面，未观察到剂量限制性毒性（DLT），也未达到最大耐受剂量（MTD）。55例患者中87.3%在治疗期间发生了不良反应（TEAEs），≥3级TEAEs的发生率为27.3%。导致剂量减少或中止的TEAEs发生率分别为18.2%和1.8%，≥3级的肝酶升高的比例非常低（ALT升高1.8%；AST升高3.6%）。发生率≥10%的TEAEs如下表2所示：
表2.所有剂量患者中发生率≥10%的TEAEs
疗效方面，在400 mg QD或更高剂量患者中观察到客观缓解。其中，在接受400 mg QD或更高剂量的NSCLC患者中，未确认的客观缓解率（uORR）和确认的ORR（cORR）分别为58.5%和51.2%，疾病控制率（DCR）为95.1%。中位持续缓解时间尚未到达，中位无进展生存期（PFS）为11.3个月，具体疗效表现如下表3所示，不同剂量患者的肿瘤缓解表现如下图2所示：
表3.400 mg QD或更高剂量的KRAS G12C NSCLC患者疗效表现
图2.不同剂量患者的肿瘤最大变化瀑布图
针对接受400 mg QD或更高剂量作为不同线数治疗方案的NSCLC患者，研究结果显示。一线治疗患者的uORR和cORR分别为72.7%和63.6%，DCR为95.5%，中位PFS和中位DoR皆未到达（图3），有望超过1年；在二线或以上治疗患者的uORR和cORR分别为42.1%和36.8%，DCR为94.7%，中位PFS为11.3个月，中位DoR尚未到达。
图3.NSCLC患者一线治疗组疗效
图4.NSCLC二线或以上治疗组疗效
图5.不同线数患者接受不同剂量药物的蜘蛛图
5例入组的KRAS G12C突变的经治的结直肠癌中有3例PR，1例KRAS G12C突变的标注治疗进展胰腺癌获得PR。
研究者点评
董晓荣教授：KRAS G12C NSCLC亟需靶向治疗方案，HS-10370疗效突出、安全性良好。NSCLC是靶向治疗的成功典范，近年来，继EGFR、ALK等高关注度靶点之后，各类少见靶点的药物研发也取得了长足的进步。长期以来，KRAS曾被视为不可成药靶点，而KRAS G12C抑制剂成为了其突破口，目前，Sotorasib与Adagrasib在针对该靶点的研究中较领先，已在海外获批上市，国内则尚无获批的针对KRAS G12C的靶向药物。
此次Ⅰ/Ⅱ期研究为选择性、不可逆、口服KRAS-G12C抑制剂HS-10370的首次人体试验，旨在评估其在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学和有效性，其中Ⅱ期研究部分为评估其在经一线晚期系统性治疗后进展且KRAS G12C突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者中的有效性。研究纳入全国8家中心，目标入组176人。
此次报告数据中，55例实体瘤患者，其中43例为KRAS G12C突变的NSCLC患者，在接受了HS-10370单药中位7个月的持续用药后，我们很欣喜地看到了非常突出的抗肿瘤活性，显示出Best in class的潜力。研究中，接受400 mg QD或更高剂量的患者，中位PFS二线为11.3个月，一线尚未达到，有望突破一年，同时保持了良好的安全性，≥3级的TEAEs、尤其是肝酶升高的发生率较低，提示了该药物作为KRAS G12C突变的晚期NSCLC患者一线、二线和联合治疗上的潜力。后续我们仍将持续保持随访，并计划开展联合其他药物的进一步临床探索。
专家简介
董晓荣教授
华中科技大学同济医学院附属协和医院
三级教授主任医师博士生导师
华中科技大学协和医院肿瘤科/教研室副主任
华中科技大学协和医院肿瘤中心胸部肿瘤科主任
中国临床肿瘤学会理事
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会副主任委员
中国抗癌协会肺癌专家委员会常委
中国临床肿瘤学会免疫专家委员会常委
中国临床肿瘤学会血管靶向治疗专家委员会常委
中国临床肿瘤学会患者教育专家委员会常委
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会委员
湖北省抗癌协会肿瘤免疫治疗专委员会主任委员
湖北省抗癌协会肿瘤内科治疗专委员会副主任委员
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