根据2024年1月11日发表于《新英格兰医学杂志》的文章，注册1/2期TRIDENT-1研究中，Repotrectinib表现出持久的活性，并使高百分比的ROS1融合阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者达到缓解，这些患者包括既往未接受过ROS1酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗的肿瘤患者、既往接受过ROS1 TKI治疗的肿瘤患者、ROS1 G2032R耐药突变患者和脑转移患者。Repotrectinib治疗主要与低级别不良事件相关。
根据2024年1月11日发表于《新英格兰医学杂志》的文章，注册1/2期TRIDENT-1研究中，Repotrectinib表现出持久的活性，并使高百分比的ROS1融合阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者达到缓解，这些患者包括既往未接受过ROS1酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗的肿瘤患者、既往接受过ROS1 TKI治疗的肿瘤患者、ROS1 G2032R耐药突变患者和脑转移患者。Repotrectinib治疗主要与低级别不良事件相关。
Repotrectinib是新一代ROS1/TRK TKI。TRIDENT-1评估了Repotrectinib在晚期融合阳性癌症(包括ROS1融合阳性NSCLC)患者中的疗效。在发表于《新英格兰医学杂志》的最新文章中，研究团队报告了Repotrectinib对ROS1融合阳性NSCLC患者(I/II期)的疗效，以及Repotrectinib在II期推荐剂量下治疗患者的安全性。II期研究的主要疗效终点是经确认的客观缓解（疗效分析包括I期和II期的患者）。缓解持续时间(DoR)、无进展生存期(PFS)和安全性是II期试验的次要终点。根据I期研究的结果，推荐的II期Repotrectinib剂量为160 mg /天，持续14天，随后160 mg /天，每日2次。
71例既往未接受过ROS1 TKI治疗的ROS1融合阳性NSCLC患者中，有56例(79%；95%可信区间[CI]: 68~88)发生治疗反应，其中位DoR为34.1个月(95% CI: 25.6~无法估计)，中位PFS为35.7个月(95% CI: 27.4~无法估计)。
56例既往接受过1种ROS1 TKI治疗且从未接受过化疗的ROS1融合阳性NSCLC患者中，有21例(38%；95% CI: 25~52)产生应答，中位DoR为14.8个月(95% CI: 7.6~无法估计)，中位PFS为9.0个月(95% CI: 6.8~19.6)。
17例ROS1 G2032R突变患者中，10例(59%;95% CI: 33~82)患者治疗有效。
共计426例患者接受了II期治疗。最常见的治疗相关不良事件包括头晕（58%），味觉障碍（50%）、感觉异常（30%），3%的患者因治疗相关不良事件将Repotrectinib停药。导致11%患者减量或8%患者中断给药的最常见不良事件是头晕。导致治疗终止的最常见不良事件是1%患者发生肺炎。19例患者(4%)发生了致死性不良事件。研究者认为这些事件均与研究治疗无关。
就患者报告结局而言，在先前未接受ROS1 TKI的队列中，基线时的平均整体健康状况评分为61.4，在第12周期时65%的患者评分稳定或改善，22周期时60%的患者评分稳定或改善。在既往至少接受过一次ROS1 TKI的患者合并组中，基线时的平均整体健康状况评分为58.2，在第12周期有71%的患者评分稳定或改善，在第22周期有70%的患者评分稳定或改善。
未接受ROS1 TKI治疗的疾病进展患者在治疗期间未出现ROS1耐药突变。在之前至少接受过一次ROS1 TKI治疗的43名疾病进展患者中，有6名患者在治疗期间出现了ROS1突变，但由于用于检测突变的检测方法的敏感性有限，这些数据应谨慎解释。需要进一步的研究来了解潜在的旁路机制，例如旁路信号通路(如MAPK通路)的上调和表型变化(如组织学类型转化)。
作者评论说，许多治疗反应是深度反应的，发生得很快，至产生治疗反应的中位时间为1.8个月，与第一次随访扫描时间一致，Repotrectinib的抗肿瘤活性是持久的，中位DoR为34.1个月，中位PFS为35.7个月。相比之下，ROS1 TKI恩曲替尼的中位DoR为20.5个月，中位PFS为15.7个月，而克唑替尼的中位DoR为24.7个月，中位PFS为19.3个月。虽然其他下一代ROS1抑制剂(如taletrectinib和NVL-520)正在开发中，但这项Repotrectinib的注册研究数据增加了我们对下一代ROS1抑制剂的CNS治疗活性的了解。
参考文献：Drilon A， Camidge R， Lin JJ， et al. for the TRIDENT-1 Investigators. Repotrectinib in ROS1 Fusion–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2024;390:118-131.
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