2024年ESMO靶向抗癌治疗大会（TAT）提交的两项研究提示，循环肿瘤（ct）DNA可能是一种有用的不限癌种（tumour-agnostic）生物标志物，可能有助于加快新疗法的评估。ctDNA的基线和治疗中变化可能是实验性疗法产生应答的早期指征。
2024年ESMO靶向抗癌治疗大会（TAT）提交的两项研究提示，循环肿瘤（ct）DNA可能是一种有用的不限癌种（tumour-agnostic）生物标志物，可能有助于加快新疗法的评估。ctDNA的基线和治疗中变化可能是实验性疗法产生应答的早期指征。
在第一项研究中，在I期试验中接受靶向治疗（50%）、免疫治疗（44%）或靶向免疫联合治疗（6%）的34例晚期癌症患者中，全部7例达到部分缓解（PR）的患者均表现出ctDNA负荷的早期降低（摘要#85O）。
8例疾病稳定（SD）或疾病进展（PD）的患者也显示出早期ctDNA应答，对其中4例患者在连续时间点进行进一步评估表明，ctDNA负荷随后增加，这与影像学检查结果一致。
在这项研究中，102个样本（中位3个样本/患者）接受了低通量全基因组测序，并使用已确立的方法（ichorCNA测定DNA拷贝数）或新技术（Fragle测定游离DNA片段化模式）定量ctDNA负荷。在基线（100%vs.53%）和治疗（100%vs 41%）时，Fragle测定的检测极限（limit of detection）均高于ichorCNA测定。
在I期试验中，靶向治疗、免疫治疗或靶向免疫联合治疗后的PR与ctDNA负荷早期降低相关；而SD或PR与ctDNA负荷随时间推移而增加相关（ESMO TAT 2024，摘要#85O）。
在第二项研究34例晚期癌症患者中，基线时的ctDNA平均变异等位基因分数（mVAF）与较差的无进展生存期（PFS）相关（风险比<hr/>=1.06；95%可信区间[CI]：1.01~1.12；P=0.014）（摘要#86O）。
基线时的mVAF也改善了基于年龄、性别、癌症类型、疾病部位和既往治疗线数的疾病进展预测模型的性能（模型的C-Statistics从0.57提高到0.65）。
在患者发生放射学疾病进展的时间点，mVAF显著增加；而在患者产生疾病缓解的时间点，mVAF显著减少（2.40 vs-0.30；P=0.015）。治疗中出现早期分子标志物降低（基线mVAF在1.5个月内降低>50%）的患者的PFS改善（HR=0.26;95%CI:0.10~1.00；P=0.05）。
这项研究中，研究人员对122个连续ctDNA样本（中位数3个样本/患者）进行了靶向二代测序（targeted next-generation sequencing），这些样本是作为靶点分子谱分析项目的一部分而收集，并且在每个样本收集时间点基于放射学扫描结果进行疗效评估。
美国西奈山伊坎医学院Tisch癌症研究所的Christian Rolfo教授评论说：“这些是初步数据，但这些数据能够表明，ctDNA的动态变化也许可作为预测患者治疗结局的替代指标。mVAF可用于监测ctDNA变化，这些研究证据有助于预测疾病进展风险，以及评估治疗应答或治疗耐药的早期指征。此外，ctDNA动力学可能作为治疗反应的药效学生物标志物，对早期试验的剂量决策具有重要意义。”
Rolfo总结说：“ctDNA分析是无创、快速和相对便宜的，这些研究的结果进一步打开了ctDNA在早期临床试验中更广泛应用的潜力。”
参考文献
1.Tan AC，et al.Low-pass whole genome sequencing（lpWGS）to quantify circulating tumor DNA（ctDNA）burden as a pharmacodynamic response biomarker in patients on early phase trials.ESMO Targeted Anticancer Therapies Congress 2024，Abstract 85O
2.Shohdy KS，et al.Serial monitoring of circulating tumor DNA（ctDNA）as a tumor-agnostic biomarker to inform clinical outcomes of patients receiving experimental cancer medicine.ESMO Targeted Anticancer Therapies Congress 2024，Abstract 86O
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