大B细胞淋巴瘤(LBCL)是一类难治性血液恶性肿瘤，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、高级别B细胞淋巴瘤(HGBCL)、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤(PMBCL)及滤泡性淋巴瘤(FL)3B等，约有40%左右的LBCL患者在一线治疗后仍出现复发或难治，因此LBCL的二线治疗尤为重要。近期，新英格兰期刊(NEJM)上发表了ZUMA-7研究的长期随访结果，比较了抗CD19 CAR-T Axicabtagene ciloleucel(axi-cel)与标准二线治疗(SOC)在R/R-LBCL二线治疗中的疗效和安全性，这项研究对于LBCL二线治疗的临床实践具有极其重要的意义，《肿瘤瞭望》特翻译整理了该文章并邀请中山大学肿瘤防治中心黄慧强教授进行点评解读。
编者按：大B细胞淋巴瘤(LBCL)是一类难治性血液恶性肿瘤，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、高级别B细胞淋巴瘤(HGBCL)、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤(PMBCL)及滤泡性淋巴瘤(FL)3B等，约有40%左右的LBCL患者在一线治疗后仍出现复发或难治，因此LBCL的二线治疗尤为重要。近期，新英格兰期刊(NEJM)上发表了ZUMA-7研究的长期随访结果，比较了抗CD19 CAR-T Axicabtagene ciloleucel(axi-cel)与标准二线治疗(SOC)在R/R-LBCL二线治疗中的疗效和安全性，这项研究对于LBCL二线治疗的临床实践具有极其重要的意义，《肿瘤瞭望》特翻译整理了该文章并邀请中山大学肿瘤防治中心黄慧强教授进行点评解读。
背景
在近三十年来，大B细胞淋巴瘤（LBCL）的二线标准治疗方案先后经历了多重演变，刚开始推荐应用铂类为基础的化疗，后续推荐应用大剂量化疗+自体干细胞移植（HDT-ASCT）作为标准的二线方案。然而，仅有约一半的LBCL患者适合接受HDT-ASCT治疗，约20%患者最终可达到治愈，而未能接受HDT-ASCT治疗的LBCL患者则生存结局惨淡，相关数据显示，此类LBCL患者的中位总体生存（mOS）仅4.4个月。
Axicabtagene ciloleucel(axi-cel)是一类抗CD19的CAR-T，既往已被FDA获批用于LBCL的三线或更后线的治疗。随后，在ZUMA-7研究III期中，通过入组早期复发或原发难治的LBCL患者，并头对头比较了axi-cel治疗与标准二线方案的疗效优劣性，随访24.9个月的结果显示，axi-cel组患者的中位无事件生存（EFS）为8.3个月，而标准二线方案的中位EFS仅为2.0个月（HR=0.4，P<0.001），2年EFS分别为41%vs 16%。目前，ZUMA-7研究经过了长达5年的随访再次更新了axi-cel vs标准二线方案的疗效对比结果。J.R.Westin教授等将该研究的更新结果发表于近期的NEJM期刊上。
方法
该研究入组了359例大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者，以1:1随机接受axicabtagene Ciloleucel（后续简称axi-cel，n=180）或标准二线治疗组（对于达到CR或PR的患者，2~3个周期免疫化疗后给予HDT-ASCT，n=179）治疗，其中30.4%患者为≧65岁，73.5%患者对一线治疗方案难治，19.5%患者为双打击的高级别B细胞淋巴瘤（HGBL）。主要的研究终点为无事件生存率（EFS）、关键的次要终点为总体生存（OS）及治疗缓解率，其它的次要终点指标还包括无事件生存（PFS）等。
结果
中位随访47.2个月，结果显示：①在无事件生存（EFS）方面，axi-cel组患者的中位EFS达到了10.8个月，显著优于标准二线治疗组的2.3个月，预估的4年EFS分别为38.9%vs 17.3%(HR=0.42，95%CI:0.33~0.55)，详见下图。
②axi-cel组的死亡患者为82例，而标准二线治疗组则达到了95例，axi-cel组患者在总体生存（OS）方面具有显著的优势，axi-cel组的中位OS尚未达到(NR)，而标准二线治疗组的中位OS为31.1个月(HR=0.73，95%CI:0.54~0.98，P=0.03)，预估的4年OS分别为54.6%（axi-cel组）vs 46%（标准二线治疗组），具体详见下图。
③中位PFS方面，axi-cel组的中位PFS为14.7个月，明显优于标准二线治疗组的3.7个月(HR=0.51，95%CI:0.38~0.67)，预估的4年PFS分别为41.8%vs 24.4%。
④在安全性方面，几乎所有患者均出现至少一次不良反应（AEs），不同程度的感染发生率分别为44.7%(axi-cel组)vs 31.5%(于标准二线治疗组)，≧3级的感染发生率则分别为16.5%vs 11.9%。此外，axi-cel组患者在治疗后会出现B细胞发育不全（B-cell aplasia），3个月和24个月的B细胞发育不全发生率分别为62.3%和22.6%。
讨论
在CAR-T治疗出现之前，无法接受大剂量化疗+自体干细胞移植（HDT-ASCT）的大B细胞淋巴瘤患者通过其他的二线治疗方案难以达到令人满意的疗效及生存结局，中位OS仅4.4个月，后续先后尝试过多种改善二线治疗的研究探索，但均以结束告终。该研究比较了早期复发或难治性大B细胞淋巴瘤（R/R-LBCL）患者的两种二线治疗方案的优劣性，其研究结果表明，axi-cel治疗较之于目前的标准二线治疗方案，能将患者的死亡风险降低幅度达到27.4%，4年生存率提高8.6%，这充分说明axi-cel要优于铂类为基础的化疗和自体干细胞移植（ASCT）。
专家点评
黄慧强教授：目前对于已接受R-CHOP方案为主的一线标准治疗后仍复发/难治的大B细胞淋巴瘤(R/R-LBCL)患者，其治疗策略以含铂类挽救化疗方案或大剂量化疗+自体干细胞移植(HDT-ASCT)巩固为主，既往的多项重要研究表明，ASCT在远期复发和化疗敏感的R/R-LBCL患者的治疗中仍具有较好的疗效，但临床上部分R/R-LBCL患者因年龄大、化疗不敏感等各种原因而无法接受HDT-ASCT，则这部分患者的预后极为惨淡，中位总体生存(OS)仅为4.4个月，这类患者群体中未被满足的临床治疗需求很大。此外，对于短期内复发(诊断后12个月内)或ASCT时未能达到PET阴性的LBCL患者，即便接受HDT-ASCT治疗，仍有很高的复发率，预后不理想，这类患者同样亟待新的有效治疗方法，近十年来，随着CAR-T治疗的不断研究和探索积累，CAR-T细胞治疗已成为当下复发难治LBCL患者有治愈希望和潜力的一种全新和疗效可靠的治疗选择。
目前有三种CAR-T产品可用于大B细胞淋巴瘤的治疗，分别为Axicabtagene ciloleucel(Axi-cel)、Tisagenlecleucel(Tisa-cel)和Lisocabtagene maraleucel(Liso-cel)，三者疗效较为相似，但存在结构差异，来源于不同的共刺激结构域，经过相关的临床试验及真实世界研究，其结果一致支持CAR-T作为R/R-LBCL三线治疗的金标准，在此基础上，目前很多研究者已经开始探寻CAR-T作为R/R-LBCL的二线治疗的可能性。
ZUMA-7是首个大规模随机对照的III期临床试验，纳入了359例R/R-LBCL患者，1:1随机接受抗CD19 CAR-T axi-cel或标准二线治疗(SOC)，在既往已公布的结果当中，相较于SOC，axi-cel对于R/R-LBCL患者具有更优的缓解率(CR 65%vs 32%)和EFS(中位EFS分别为8.2个月vs 2个月)，正是基于ZUMA-7的积极结果，Axi-cel成为首个FDA批准的用于一线治疗无效或12个月内复发的患者的CAR-T产品。今年新英格兰杂志报道了，ZUMA-7研究的长达47.2个月的随访结果，该结果再次证明，axi-cel治疗对比SOC具有显著的生存优势，EFS(10.8个月vs 3.2个月)、OS(NR vs 31.1个月)及PFS(14.7个月vs 3.7个月)均得到显著的延长，差异存在统计学意义。这意味着，axi-cel作为二线治疗能更广泛地降低R/R-LBCL患者的死亡风险，改善远期生存，并且CAR-T的不良反应可以接受，这一里程碑临床研究改变了临床治疗实践和指南推荐，使得CAR-T在R/R-LBCL治疗中的地位再次前移，Axil-cel必将为更多的复发难治的大B细胞淋巴瘤带来生存获益。
黄慧强教授
主任医师、博士生导师、教授
中山大学肿瘤防治中心大内科副主任
中国老年健康协会淋巴瘤专业委员会主委
CSCO中国抗淋巴瘤联盟副主席
CSCO甲状腺癌专委会主委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会主委
广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会名誉主委
广东省中西医结合学会血液病专业委员会副主委
中国抗癌协会第二届血液病转化医学专业委员会常务委员
京公网安备 11010502033352号