在弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL)的治疗中，R-CHOP方案一直扮演着重要角色，然而，如何进一步提升其疗效仍然是医学界面临的重要挑战。2024年6月13日至16日，在西班牙马德里举行的第29届欧洲血液协会（EHA）年会上，中山大学肿瘤防治中心李志铭教授团队的研究显示泽贝妥单抗联合CHOP方案带来更优治疗效果，引发关注。《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀李志铭教授接受采访，分享该研究内容及其重要意义，并对泽贝妥单抗在B细胞淋巴瘤治疗领域的未来应用前景进行展望。

 

 

李志铭教授：这项研究历经近十年的耕耘，从早期的I期、II期到现在的III期随机对照临床试验。截至目前，泽贝妥单抗的研究数据表现良好，并且已经获得了国家药监局的批准，甚至纳入了医保目录，这对于患者来说，无疑提高了治疗的可及性。本研究的设计相对简单，它是一项1类新药CD20单抗（泽贝妥单抗）联合CHOP（Hi-CHOP），与传统的利妥昔单抗联合CHOP（R-CHOP）进行头对头比较的RCT研究。入组人群为初治的CD20阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL)患者，包括生发中心B细胞样（GCB）和非GCB亚型，国际预后指数评分（IPI）为0~3分。

 

DLBCL是B细胞淋巴瘤中最常见的一种类型，传统的治疗方案是R-CHOP，近年来也新增了Pola-CHP方案。然而，传统的R-CHOP治疗有30%~40%患者会进入难治复发阶段，因此如何进一步提高R-CHOP方案的疗效仍然是一个重要问题。既往尝试通过添加不同的药物（R-CHOP+x），但并没有真正超过R-CHOP的效果。因此，本研究考虑对R（CD20单抗）进行改造，设计了一种简单且临床可及性高的方案。主要终点为6周期治疗结束后的客观缓解率（ORR）、完全缓解（CR）率，3年无事件生存率（EFS）、总生存率（OS）以及安全性等为次要终点。

 

初步结果显示，在第6个周期治疗结束时，Hi-CHOP组的ORR为83.5%，R-CHOP组为81.4%。尽管这两个数据间并无统计学差异，但泽贝妥单抗联合方案稍微更优一些。在其他国产CD20单抗联合方案的ORR均略低于R-CHOP的情况下，泽贝妥单抗联合方案的ORR提高了约2%。此外，Hi-CHOP组在CR率方面表现更佳[全分析集（FAS）75.2%vs 67.9%，P=0.092；符合方案集（PPS）85.7%vs 77.3%，P=0.038）]。从目前而言，CR率还是实现DLBCL根治的第一步，而泽贝妥单抗在总人群中的治疗数据表现较好，尽管并未达到统计学意义。

 

而进一步亚组分析显示，在GCB亚型DLBCL中，Hi-CHOP组的疗效优势更为显著，包括ORR（91.30%vs.78.85%，P=0.0339）、CR率（79.35%vs.63.46%，P=0.0377）、3年EFS（79.25%vs.63.39%，P=0.0457）和3年OS（94.49%vs.84.18%，P=0.0143）。与非GCB亚型DLBCL患者相比，目前GCB亚型患者尚缺乏特别有效的靶向治疗方案，因此本研究非常有意义的一点是发现GCB患者的CR率显著提高，而且CR率进一步转化为3年的EFS获益，提高了15%，同时OS也提高了10%，这些提升均具有显著的统计学意义，而其他CD20单抗尚未达到这一效果。

 

总之，从这些数据来看，泽贝妥单抗联合方案对于整体患者的治疗效果不仅达到了与R-CHOP相当的非劣效性，甚至数据还略高一些。更为难得的是，研究还挖掘出了GCB亚型，这是一个相当大比例的DLBCL亚群。无论是CR率、3年EFS还是OS，GCB组都显示出了显著的统计学意义的提高。这为GCB患者提供了新的治疗方案和依据，因此我认为这个研究非常有趣且有价值。

 

李志铭教授：在实际临床工作中，我们主要依据临床试验来指导治疗。在DLBCL中，GCB亚型占据了20%~30%。尽管在国内非GCB亚型患者可能更多，但在国际上特别是欧美国家，GCB亚型患者数量相对更多。鉴于泽贝妥单抗联合CHOP方案在GCB亚型患者中展现出的更优治疗效果，我认为这种组合有望在全球范围内推广，为更多GCB亚型患者带来希望。目前，GCB亚型的治疗仍面临挑战，尚无药物能在R-CHOP方案基础上显著提升疗效。而泽贝妥单抗的加入，有望改变这一局面，并且为全球患者提供更多治疗选择。此外，泽贝妥单抗在国内已被纳入医保，价格更为亲民，使患者能够更便捷地选择这种治疗方案。

 

李志铭教授：在化疗和靶向治疗中，每种药物都有其独特的特点。以CD20单抗为例，尽管多年来其输注反应一直是一个问题，且目前尚不能完全消除（因为只要有抗体就会存在这个问题），但经过多年的临床经验积累，我们已经形成了丰富的应对策略，包括及时的预处理、干预、监测等。以我们医院为例，在利妥昔单抗的使用方面，最早在国内开展的就是快速滴定的方法，与以往每个疗程都需要长时间输注不同，我们在第一个疗程就进行预防期的处理，如果没有出现严重的输注反应，那么在第二个疗程及以后，我们都会在6小时内完成输注。这种方法已经应用多年，并已成为常规操作，在中国的指南中也对此有所推荐。因此，虽然泽贝妥单抗在试验中输注反应发生率稍高，但我认为这并不是一个太大的问题，不会影响临床上的正常使用。通过多年来积累的经验，我们可以很好地预防和处理这类问题。

 

李志铭教授：泽贝妥单抗作为一种新型的CD20单抗，在III期随机对照、头对头研究中表现出了更优的治疗效果。我们中心作为该研究全国入组病例最多的中心之一，从早期的I期、II期到现在的III期试验，在该药物的使用方面积累了丰富的经验。目前的数据已经达到甚至超过了我们的预期，特别是在GCB亚型的近期和远期疗效上，都显示出了统计学上的显著差异。同时，泽贝妥单抗已在我国获批一年并纳入国家医保目录，可及性得到进一步提高。因此，可以考虑泽贝妥单抗联合CHOP方案作为治疗DLBCL的一线标准方案之一。

 

我认为，未来的探索空间还很大。例如，对于复发难治的患者，泽贝妥单抗也可以作为一个有价值的探索方向。此外，类似R-CHOP的治疗方案，我们可以在泽贝妥单抗的基础上，结合其他治疗手段进行临床试验，为患者提供更多元化的治疗选择，甚至可能实现对某些亚型的更优治疗。除了DLBCL，还有许多其他B细胞淋巴瘤亚型也值得我们去研究。CD20抗体如利妥昔单抗等在某些情况下虽然尚未获得明确适应证，但在实际工作中已被广泛应用。我建议可以与泽贝妥单抗研发公司继续合作，开展更多关于其他亚型的研究，以获取更多的循证医学证据来支持我们的日常临床工作。

 

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