胃癌（gastric cancer，GC）是所有恶性肿瘤死亡中排名第四的癌症[1]。近年来已有几种免疫检查点抑制剂（ICIs）被批准用于晚期胃癌（aGC）患者的临床治疗[2.3]。但GC患者对ICIs的总体反应仅为20%至40%[4.5]，因此迫切需要能够准确识别的生物标志物来筛选对ICIs治疗有反应的GC患者。该研究首次提出基于抗原加工和呈递相关基因的评分系统（APscore），并成功预测晚期胃癌的预后和对ICIs的反应，为个性化诊断和治疗提供依据。
编者按：胃癌（gastric cancer，GC）是所有恶性肿瘤死亡中排名第四的癌症[1]。近年来已有几种免疫检查点抑制剂（ICIs）被批准用于晚期胃癌（aGC）患者的临床治疗[2.3]。但GC患者对ICIs的总体反应仅为20%至40%[4.5]，因此迫切需要能够准确识别的生物标志物来筛选对ICIs治疗有反应的GC患者。该研究首次提出基于抗原加工和呈递相关基因的评分系统（APscore），并成功预测晚期胃癌的预后和对ICIs的反应，为个性化诊断和治疗提供依据。
研究背景
目前，肿瘤突变负荷（TMB）、肿瘤抗原克隆性、拷贝数变化（CNA）、微卫星不稳定性（MSI）、肿瘤微环境（TME），尤其是T细胞炎症、PD-L1表达和特定基因突变等特征被认为是aGC患者免疫治疗的预测标志物。然而，这些指标均存在临床应用的局限性[6-9]。肿瘤免疫原性主要由肿瘤抗原性和抗原呈递组成，在大多数类型癌症的ICI治疗中起着重要作用[10，11]。但TMB识别对ICI有反应的aGC患者的准确性很低[12-14]，因为通常肿瘤细胞的突变蛋白通过抗原呈递机制，这样肿瘤细胞就会被CD8+T细胞识别并杀死[11，15]，因而显著影响ICIs的治疗效果。同时目前缺乏关于抗原呈递相关基因如何影响免疫治疗反应，以及它们是否可以预测aGC患者ICIs治疗效果的数据。因此，本研究提出一种基于抗原加工和呈递的基因特征来预测aGC患者的预后和对ICI的反应。
研究方案
对接受ICIs治疗的aGC队列（Kim队列，RNAseq，N=45）和来自七个队列的467名aGC患者进行研究，以分析APscore预测预后和ICIs有反应的效果。随后评估了APscore与肿瘤微环境（TME）、分子特征、临床特征和aGC中体细胞突变的相关性。分析APscore的接收机工作特性曲线下面积（AUROC）以估计对ICI的反应。Cox回归或Log-rank检验用于评估aGC患者的预后。
研究结果
研究通过主成分分析算法构建得到APscore。并且在Kim队列和467名aGC患者中，APscore是预测对ICI有反应患者的有效生物标志物（Kim：AUC=0.85，95%CI：0.69~1.00；467 aGC：AUC=0.69，95%CI：0.63~0.74）；同时，APscore也是467名aGC患者的预后生物标志物（HR=1.73，95%CI：1.21-2.46）。在高APscore组发现免疫受到抑制、TMB降低和基质评分低；而在低APscore组发现免疫得到激活、TMB增加和基质评分高。研究也评估了hub基因预测aGC患者的预后和对ICI反应的价值，并使用免疫原性、转录组学、基因组学以及多组学进行验证。最后，建立的预测模型成功区分了免疫治疗有反应与免疫治疗无反应的患者，并预测了aGC患者的生存期。
△APscore与免疫治疗有反应、免疫微环境以及aGC患者生存率的相关性
研究点评
目前由于缺乏ICIs的治疗效果，大多数研究使用TCGA或GEO数据集来建立预测预后的模型而不是对ICIs的反应。而抗原加工和呈递在效应T细胞识别肿瘤细胞中起着至关重要的作用，影响到免疫疗法对患者是否有效[11]。本研究确定了一种与抗原加工和呈递相关的新型基因生物标志物，使结果具有直接的临床转化意义。本研究的评分系统APscore可以评估免疫治疗对aGC患者的疗效，并验证了APscore区分Kim队列中对ICIs有反应或无反应的患者。GC中的高MSI亚型、阳性EBV亚型、高TMB亚型和高免疫特征亚型，可获益于ICIs治疗[5]。这些亚型在Kim队列中也具有高Apscore，进一步表明APscore可以有效预测免疫治疗效果。
研究根据九个富含抗原加工和呈递的基因（B2M、CTSB、HLA-A、HLA-C、HLA-DRA、HLA-F、HSPA2、KLRD1和TAPBP），建立了一个高精度、高灵敏度的aGC患者生存预测模型。发现上述九个基因的模型预测对ICIs有反应aGC患者的AUC值为0.97，表明这9个基因对于进一步研究胃癌的免疫治疗机制具有重要价值。而HLA-I阴性可能与PD-1抑制剂的获得性耐药有关。TAPBP是一种有效的内在肿瘤生物标志物，可以预测泛癌中ICIs治疗的反应[10]。此外，多色免疫荧光染色证实了TAPBP表达与肿瘤微环境呈正相关，为进一步研究ICB治疗中TAPBP的作用提供基础。
总之，本研究首次提出一种与抗原加工和呈递相关基因的生物标志物APscore，可用于识别高危aGC患者以及对ICI有反应的患者。使用基因表达谱的进一步研究可能是探索肿瘤免疫逃逸机制的有力方法，并可能为PD-1抑制剂耐药肿瘤提供新的靶点。
参考文献
1.Sung H，Ferlay J，Siegel RL，Laversanne M，Soerjomataram I，Jemal A，et al.Global cancer statistics 2020:GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries.CA Cancer J Clin(2021)71:209–49.doi:10.3322/caac.21660
2.Kwon M，An M，Klempner SJ，Lee H，Kim KM，Sa JK，et al.Determinants of response and intrinsic resistance to PD-1 blockade in microsatellite instability-high gastric cancer.Cancer Discovery(2021)11:2168–85.doi:10.1158/2159-8290.CD-21-0219
3.Noh MG，Yoon Y，Kim G，Kim H，Lee E，Kim Y，et al.Practical prediction model of the clinical response to programmed death-ligand 1 inhibitors in advanced gastric cancer.Exp Mol Med(2021)53:223–34.doi:10.1038/s12276-021-00559-1
4.Doroshow DB，Bhalla S，Beasley MB，Sholl LM，Kerr KM，Gnjatic S，et al.PD-L1 as a biomarker of response to immune-checkpoint inhibitors.Nat Rev Clin Oncol(2021)18:345–62.doi:10.1038/s41571-021-00473-5
5.Kim ST，Cristescu R，Bass AJ，Kim KM，Odegaard JI，Kim K，et al.Comprehensive molecular characterization of clinical responses to PD-1 inhibition in metastatic gastric cancer.Nat Med(2018)24:1449–58.doi:10.1038/s41591-018-0101-z
6.Joshi SS，Badgwell BD.Current treatment and recent progress in gastric cancer.CA Cancer J Clin(2021)71:264–79.doi:10.3322/caac.21657
7.Zeng D，Li M，Zhou R，Zhang J，Sun H，Shi M，et al.Tumor microenvironment characterization in gastric cancer identifies prognostic and immunotherapeutically relevant gene signatures.Cancer Immunol Res(2019)7:737–50.doi:10.1158/2326-6066.CIR-18-0436
8.Zeng D，Wu J，Luo H，Li Y，Xiao J，Peng J，et al.Tumor microenvironment evaluation promotes precise checkpoint immunotherapy of advanced gastric cancer.J Immunother Cancer(2021)9:e002467.doi:10.1136/jitc-2021-002467
9.Coutzac C，Pernot S，Chaput N，Zaanan A.Immunotherapy in advanced gastric cancer，is it the future?Crit Rev Oncol Hematol(2019)133:25–32.doi:10.1016/j.critrevonc.2018.10.007
10.Wang S，He Z，Wang X，Li H，Liu XS.Antigen presentation and tumor immunogenicity in cancer immunotherapy response prediction.ELIFE(2019)8:e49020.doi:10.7554/eLife.49020
11.Jhunjhunwala S，Hammer C，Delamarre L.Antigen presentation in cancer:insights into tumour immunogenicity and immune evasion.Nat Rev Cancer(2021)21:298–312.doi:10.1038/s41568-021-00339-z
12.Schrock AB，Ouyang C，Sandhu J，Sokol E，Jin D，Ross JS，et al.Tumor mutational burden is predictive of response to immune checkpoint inhibitors in MSI-high metastatic colorectal cancer.Ann Oncol(2019)30:1096–103.doi:10.1093/annonc/mdz134
13.Folprecht G.Tumor mutational burden as a new biomarker for PD-1 antibody treatment in gastric cancer.Cancer Commun(London England)(2019)39:74.doi:10.1186/s40880-019-0417-1
14.Wang F，Wei XL，Wang FH，Xu N，Shen L，Dai GH，et al.Safety，efficacy and tumor mutational burden as a biomarker of overall survival benefit in chemo-refractory gastric cancer treated with toripalimab，a PD-1 antibody in phase Ib/II clinical trial NCT02915432.Ann Oncol(2019)30:1479–86.doi:10.1093/annonc/mdz197
15.Dhatchinamoorthy K，Colbert JD，Rock KL.Cancer immune evasion through loss of MHC class I antigen presentation.Front Immunol(2021)12:636568.doi:10.3389/fimmu.2021.636568
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