肾细胞癌(renal cell carcinoma，RCC)，简称为肾癌，是临床最常见泌尿肿瘤之一。2022年最新的登记数据显示，我国肾癌年新发病人数7.6万人，年新增死亡数2.7万人，已经成为我国患者面临的一种严重疾病。随着2020年的ASCO大会公布一线治疗晚期肾癌的KEYNOTE 426研究（帕博利珠单抗联合阿昔替尼）和JAVELIN Renal 101研究（阿维鲁单抗联合阿昔替尼）获得成功，晚期肾癌现已全面进入靶免联合治疗时代。然而，肾癌靶免联合疗法在我国并未获批上市，大家在联合疗法中对TKI药物的选择仍存在一定的困惑。不同TKI的药理及分子结构不同，其疗效与安全性同样存在差异。在此，【肿瘤瞭望】特别邀请中山大学肿瘤防治中心董培教授，就“晚期肾癌一线靶免联合治疗TKI的选择”进行深入讨论。

 

 

肾癌发生与VHL基因的功能缺失密切相关，VHL失活会导致HIF聚集及下游信号激活，该基因的功能缺失导致VEGF通路调节异常，这也使晚期肾癌成为一种富血管肿瘤，因此，VEGFR TKI的抗血管生成作用在晚期肾癌的治疗中是极为重要的一环。

 

 

除此之外，肿瘤免疫微环境同样在肾癌的发生发展中非常关键，并与肿瘤血管生成具有相互作用。肿瘤微环境内促血管生成因子的释放驱动肿瘤血管生成，并可促进调节细胞群（包括Treg和MDSCs）介导的细胞招募和免疫抑制；而新血管的形成以及血管周围细胞的募集又为肿瘤提供必需的营养。

 

 

基于以上背景，靶免联合疗法在晚期肾透明细胞癌中具有理论机制基础，VEGF-TKI可以减轻免疫抑制肿瘤微环境，而免疫抑制解除促进血管正常化，起到1+1＞2的效果。

 

 

尽管目前为止，以阿昔替尼为TKI基础和以仑伐替尼以及卡博替尼为TKI基础的靶免联合治疗研究均取得了成功，但由于目前国内并没有TKI获批靶免联合方案的适应症，因此在临床实践中，关于TKI药物的选择仍然十分多样，临床专家们并没有一个比较统一的认知，在选择上也存在着一定的困惑。我认为，在现有的临床实际背景下，在TKI药物的选择上还需要考虑以下4点：疗效、安全性、药物可及性以及国内指南推荐情况。

 

疗效：尽管不同研究之间无法进行头对头的直接比较，但通过间接比较还是可以发现，以仑伐替尼为基础CLEAR研究获得的PFS与OS获益更为显著，而以阿昔替尼为基础的KEYNOTE 426研究与以卡博替尼为基础的CheckMate 9ER研究的疗效基本相当。

 

 

安全性：在现有的大型研究的安全性分析中，以阿昔替尼为基础的靶免联合方案表现出了较为良好且稳定的安全性，特别是在JAVELIN Renal 101研究中，≥3级的TRAE发生率为57%，低于其它研究。这是由于阿昔替尼对靶点的选择性较高，不易发生脱靶。此外，由于阿昔替尼的半衰期较短，不易在体内蓄积，因此在出现AE时也可以通过短暂停用阿昔替尼来快速发现AE来源，从而快速做出对症处理。因此在联合用药安全性方面，阿昔替尼有明显优势。

 

 

药物可及性：由于卡博替尼国内未上市，药物可及性欠佳，无法成为主流的TKI选择；仑伐替尼虽已在国内上市，但仅有肝癌适应症，无法在适应症内医保报销；阿昔替尼在国内获批了肾癌的二线适应症并纳入医保，药物可及性相对更佳。

 

国内指南推荐情况：目前国内并没有TKI药物获批在晚期靶免联合治疗方案中的适应症，因此国内指南的推荐就尤为重要。在最新的2022年CSCO指南推荐中，无论是对IMDC低危或是中高危患者的推荐中，以阿昔替尼为TKI选择的联合疗法均有着更为高级别的推荐，特别是中高危患者中，均获得了I级IA类推荐。

 

另外一点需要注意的是，不同TKI药物的结构与药理特性不同，并不是所有的TKI都合适用来与免疫治疗组成联合方案。纳武利尤单抗联合培唑帕尼的研究因为肝毒性过大，导致大于3级TRAE的发生率过高，最终研究被迫提前终止。

 

 

作为新一代TKI，阿昔替尼对靶点VEGFR2选择性较高，具有更高的抑制活性，生化效价、细胞效价。此外，阿昔替尼对T细胞活性影响小，可以通过下调STAT3表达并逆转MDSC和Treg介导的免疫抑制，增强NK细胞识别，增加CD4+T/CD8+T细胞的募集和浸润等途径改善肿瘤微环境，从而增加免疫治疗的效率。更重要的是，这种效应可以诱导持久的抗肿瘤免疫以及保护性记忆的形成，从而维持更长久的抗肿瘤活性。这些机制都是阿昔替尼可以作为晚期肾癌靶免联合TKI合适选择的基础。

 

 

随着晚期肾癌的治疗进入靶免联合治疗时代，关于靶免联合治疗方案中的TKI药物选择仍然会对很多临床专家造成一定的困惑。由于药物结构与药理特性的不同，不同TKI药物针对的靶点选择性与亲和力存在差异，因此在临床实际应用上不同TKI药物之间仍然存在一定的差异。在选择靶免联合治疗方案中的TKI时，需要从疗效、安全性、药物可及性以及国内指南推荐四个维度进行综合判断来选择最优的TKI药物。