编者按：2022年10月21~23日，由国家癌症中心、中国医疗保健国际交流促进会、中国医学科学院肿瘤医院、北京肿瘤学会主办的“第五届华夏肿瘤高峰论坛”在北京建国国际会议中心以线上线下相结合的形式召开。10月22日下午的放射学治疗分会场，中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会主任委员、中山大学肿瘤防治中心马骏教授进行报告，展示了国内优秀IIT研究。《肿瘤瞭望》特邀马骏教授撰文，介绍其团队在鼻咽癌治疗领域所进行的探索，以及为国际鼻咽癌诊疗提供的“中国智慧”。

 

 

中国鼻咽癌新发患者占全球新发患者数的47%，居世界首位。我国华南地区发病率是全球的20倍。抗击鼻咽癌、改善患者的预后，是我们中国的鼻咽癌学者义不容辞的责任。鼻咽癌的根治方法是放疗，但是对于中晚期鼻咽癌患者，单纯放疗生存较差，需要加用全身化疗提高疗效。然而化疗与放疗的最佳配合模式以及最合适的化疗方案并不明确。近年来，我的团队针对这个问题做了一系列的探索和研究。

 

自1998以来，NCCN指南基于美国的0099临床试验结果^[1]，推荐III-IVb期鼻咽癌采用“同期放化疗+辅助化疗”做为唯一选择，辅助方案为“大剂量顺铂+5-FU”。然而在临床工作中我们发现对于中国的鼻咽癌患者，在放疗后进行该方案辅助化疗，毒性反应大，而且仅50%患者能完成3个疗程的辅助化疗，依从性很差，疗效也未见明显提升。中国作为鼻咽癌的高发区，患者病理类型和生物学特性都与低发区有显著不同。经典的辅助化疗方案是否对中国的患者有效呢？

 

为此，我们开展了一项前瞻性多中心随机对照临床试验，共纳入476例患者。研究对比同期放化疗序贯“大剂量顺铂+5FU”辅助化疗（辅助化疗组）与单纯同期放化疗（对照组）疗效。研究发现辅助化疗组与对照组的5年生存率无显著差别，首次证明了经典辅助化疗对鼻咽癌患者无效，并且增加毒性反应，该研究成果发表在2012年的Lancet Oncology杂志^[2]。国际同行评议认为，辅助化疗在鼻咽癌中的价值一直存在争议，该研究回答了这一问题。文章发表的次年该结果被NCCN指南采纳，改变了国际上沿用了15年的“教科书式”经典治疗方案，使患者避免了过度治疗。

 

虽然不做辅助化疗可以降低治疗毒性，但患者疗效并没有提高，我们还要继续探索鼻咽癌化疗真正合适的时机是什么。与辅助化疗比，诱导化疗的优势在于：患者体质较好，顺应性更好；早期消除微转移灶；缩小肿瘤负荷、增强随后放疗敏感性、保护正常组织。那么，诱导化疗在鼻咽癌中是否有效呢？

 

为此，我们开展了第二项前瞻性多中心随机对照临床试验，共纳入480例患者。我们在经典的“顺铂+5-FU”两药的基础，增加多西他赛，并且根据亚裔人群的特点，将每种药物剂量减少20%（TPF三药方案）。研究发现，TPF三药诱导化疗可将中晚期鼻咽癌患者的转移风险降低41%。该研究回答了化疗“合适时机”的问题，发表于2016年的Lancet Oncology^[3]，并再次被NCCN指南采纳，使诱导化疗成为了全世界首选的鼻咽癌治疗方案。

 

 

TPF三药方案虽然效果好，但毒副反应大，45%的患者发生粒细胞减少、腹泻等3~4级毒副反应，难以在基层医院推广。我们需要进一步寻找最适合的诱导化疗方案。我们发现“吉西他滨”可以逆转鼻咽癌的免疫抑制微环境，其兼具细胞毒和重塑微环境的双重作用，或可取代血液毒性大的多西他赛和胃肠道毒性大的5-FU^[4]。那么“吉西他滨+顺铂”（GP双药方案）是否是最合适的诱导化疗方案吗？

 

为此，我们开展了第三项前瞻性多中心随机对照临床试验，共纳入480例患者。研究发现采用GP双药方案诱导化疗，可以在同期放化疗基础上将3年无瘤生存率提升8.8%，毒副作用减少2/3（GP双药方案5%，TPF三药方案15%），是“高效低毒”的新方案。研究于2019年发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）^[5]。美国哈佛大学Haddad教授、斯坦福大学Colevas教授在《NEJM医学前沿》上述评，认为“该方案是鼻咽癌治疗的新标准和里程碑”。该研究回答了化疗“合适药物”的问题，第3次被NCCN指南采纳，成为全世界首选的治疗方案。

 

 

鼻咽癌经标准治疗后，即使肿瘤完全缓解，仍约20%患者出现治疗失败，主要原因是微小残留肿瘤导致远处转移。传统的大剂量辅助化疗，毒性大，依从性差，已被证实效果不佳。而节拍化疗作为小剂量、长时间应用的细胞毒药物，在抗肿瘤血管生成的同时，也通过杀伤肿瘤干细胞起免疫调节作用，或可成为改善患者生存的有效治疗模式。

 

我们开展了第4项前瞻性多中心随机对照临床试验，共纳入480例患者。研究证实辅助“卡培他滨节拍化疗”可将患者转移风险降低45%，可将高危人群3年生存率提高9%，毒性减少3/5。节拍辅助化疗成为高危患者高效低毒的新治疗模式。研究结果发表在Lancet杂志上^[6]，该方案依从性高达74%，且使用方便、价格便宜。研究成果第4次被NCCN指南采纳。

 

以上的系列研究使中晚期鼻咽癌患者5年生存率提高8%，过去23年，美国指南做过7项重大调整，我们的研究为其中6项提供了修订依据。作为主席，我们牵头制定了《中国-美国临床肿瘤学会鼻咽癌临床诊治国际指南》^[7]，这也是医学领域内首个由中国学者牵头，联合美国学术组织合作制定的国际循证指南，为国际鼻咽癌诊疗提供了“中国智慧”。未来，我们仍会不断从实际临床需要出发，凝练科学问题，采用科学的研究方法，为攻克鼻咽癌继续贡献力量。

 

参考文献：

 

[1]Al-Sarraf M，LeBlanc M，Giri PG，Fu KK，Cooper J，Vuong T，Forastiere AA，Adams G，Sakr WA，Schuller DE，Ensley JF.Chemoradiotherapy versus radiotherapy in patients with advanced nasopharyngeal cancer:phase III randomized Intergroup study 0099.J Clin Oncol.1998 Apr;16(4):1310-7.doi:10.1200/JCO.1998.16.4.1310.PMID:9552031.

 

[2]Chen L，Hu CS，Chen XZ，Hu GQ，Cheng ZB，Sun Y，Li WX，Chen YY，Xie FY，Liang SB，Chen Y，Xu TT，Li B，Long GX，Wang SY，Zheng BM，Guo Y，Sun Y，Mao YP，Tang LL，Chen YM，Liu MZ，Ma J.Concurrent chemoradiotherapy plus adjuvant chemotherapy versus concurrent chemoradiotherapy alone in patients with locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma:a phase 3 multicentre randomised controlled trial.Lancet Oncol.2012 Feb;13(2):163-71.doi:10.1016/S1470-2045(11)70320-5.Epub 2011 Dec 7.PMID:22154591.

 

[3]Sun Y，Li WF，Chen NY，Zhang N，Hu GQ，Xie FY，Sun Y，Chen XZ，Li JG，Zhu XD，Hu CS，Xu XY，Chen YY，Hu WH，Guo L，Mo HY，Chen L，Mao YP，Sun R，Ai P，Liang SB，Long GX，Zheng BM，Feng XL，Gong XC，Li L，Shen CY，Xu JY，Guo Y，Chen YM，Zhang F，Lin L，Tang LL，Liu MZ，Ma J.Induction chemotherapy plus concurrent chemoradiotherapy versus concurrent chemoradiotherapy alone in locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma:a phase 3，multicentre，randomised controlled trial.Lancet Oncol.2016 Nov;17(11):1509-1520.doi:10.1016/S1470-2045(16)30410-7.Epub 2016 Sep 27.PMID:27686945.

 

[4]Chen YP，Yin JH，Li WF，Li HJ，Chen DP，Zhang CJ，Lv JW，Wang YQ，Li XM，Li JY，Zhang PP，Li YQ，He QM，Yang XJ，Lei Y，Tang LL，Zhou GQ，Mao YP，Wei C，Xiong KX，Zhang HB，Zhu SD，Hou Y，Sun Y，Dean M，Amit I，Wu K，Kuang DM，Li GB，Liu N，Ma J.Single-cell transcriptomics reveals regulators underlying immune cell diversity and immune subtypes associated with prognosis in nasopharyngeal carcinoma.Cell Res.2020 Nov;30(11):1024-1042.doi:10.1038/s41422-020-0374-x.Epub 2020 Jul 20.PMID:32686767;PMCID:PMC7784929.

 

[5]Zhang Y，Chen L，Hu GQ，Zhang N，Zhu XD，Yang KY，Jin F，Shi M，Chen YP，Hu WH，Cheng ZB，Wang SY，Tian Y，Wang XC，Sun Y，Li JG，Li WF，Li YH，Tang LL，Mao YP，Zhou GQ，Sun R，Liu X，Guo R，Long GX，Liang SQ，Li L，Huang J，Long JH，Zang J，Liu QD，Zou L，Su QF，Zheng BM，Xiao Y，Guo Y，Han F，Mo HY，Lv JW，Du XJ，Xu C，Liu N，Li YQ，Chua MLK，Xie FY，Sun Y，Ma J.Gemcitabine and Cisplatin Induction Chemotherapy in Nasopharyngeal Carcinoma.N Engl J Med.2019 Sep 19;381(12):1124-1135.doi:10.1056/NEJMoa1905287.Epub 2019 May 31.PMID:31150573.

 

[6]Chen YP，Liu X，Zhou Q，Yang KY，Jin F，Zhu XD，Shi M，Hu GQ，Hu WH，Sun Y，Wu HF，Wu H，Lin Q，Wang H，Tian Y，Zhang N，Wang XC，Shen LF，Liu ZZ，Huang J，Luo XL，Li L，Zang J，Mei Q，Zheng BM，Yue D，Xu J，Wu SG，Shi YX，Mao YP，Chen L，Li WF，Zhou GQ，Sun R，Guo R，Zhang Y，Xu C，Lv JW，Guo Y，Feng HX，Tang LL，Xie FY，Sun Y，Ma J.Metronomic capecitabine as adjuvant therapy in locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma:a multicentre，open-label，parallel-group，randomised，controlled，phase 3 trial.Lancet.2021 Jul 24;398(10297):303-313.doi:10.1016/S0140-6736(21)01123-5.Epub 2021 Jun 7.PMID:34111416.

 

[7]Chen YP，Ismaila N，Chua MLK，Colevas AD，Haddad R，Huang SH，Wee JTS，Whitley AC，Yi JL，Yom SS，Chan ATC，Hu CS，Lang JY，Le QT，Lee AWM，Lee N，Lin JC，Ma B，Morgan TJ，Shah J，Sun Y，Ma J.Chemotherapy in Combination With Radiotherapy for Definitive-Intent Treatment of Stage II-IVA Nasopharyngeal Carcinoma:CSCO and ASCO Guideline.J Clin Oncol.2021 Mar 1;39(7):840-859.doi:10.1200/JCO.20.03237.Epub 2021 Jan 6.PMID:33405943.