编者按：KEYNOTE-177、ASTRUM-010、CheckMate-649、ORIENT-16等一系列免疫治疗的研究势如破竹，奠定了晚期胃肠肿瘤免疫治疗的基础，并逐步向早期进发。随着临床研究与实践的深入，MSI-H/dMMR、PD-L1 CPS已成为决策胃肠肿瘤免疫治疗的重要生物标志物，为优势人群筛选提供了方向。本期“瞭望FM"栏目特邀中国科学院大学附属肿瘤医院姚庆华教授历数MSI-H/dMMR、PD-L1 CPS在胃肠肿瘤发展历程，展望未来生物标志物探索的前景。

 

 

肿瘤瞭望：在肠癌免疫治疗领域的生物标志物中，请您谈谈MSI-H/dMMR对肠癌治疗决策的影响？

 

姚庆华教授：近年来，随着免疫治疗如火如荼的开展，MSI-H/dMMR已成为免疫治疗重要的生物标志物之一。虽然结直肠癌（CRC）MSI-H/dMMR总体人群不高，早期CRC约有10~15%，晚期CRC约有5%，但是MSI-H/dMMR与PD-1/PD-L1治疗的敏感性密切相关，该人群使用PD-1/PD-L1的疗效显著，临床一线的医生对此深有感触。因此，MSI-H/dMMR在肠癌诊治上的重要性毋庸置疑，CSCO结直肠癌指南等也将MSI-H/dMMR患者使用免疫治疗作为一线推荐。在临床实践中，依据指南对MSI-H/dMMR进行检测非常重要，是指导临床实践的重要指标。

 

MSI-H/dMMR的重要性由多项研究发展而来。KEYNOTE-177研究显示对MSI-H/dMMR的晚期CRC一线使用帕博利珠单对比化疗±靶向治疗中位无进展生存期（mPFS）为16.5个月vs 8.2个月。因此我国国获批了KRAS、NRAS、BRAF基因型均为野生型的MSI-H/dMMR结直肠癌患者使用帕博利珠单抗晚期一线治疗的适应症。CheckMate-142研究则显示了对于标准治疗失败的MSI-H/dMMR转移性的结肠癌患者，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗客观缓解率（ORR）达到65%，疾病控制率（DCR）率达到了81%，mPFS和中位生存期（mOS）暂未达到终点。

 

我国自主研发的H药斯鲁利单抗（HLX10）也在该领域备受关注。单臂、多中心、II期临床研究ASTRUM-010纳入了经过标准治疗失败的MSI-H/dMMR实体瘤的患者，对其使用斯鲁利单抗后线治疗。结果显示，在入组的108例患者中，主要疗效分析人群（研究中心或中心实验室确认的MSI-H）ORR率为39.7%，敏感性疗效分析人群（中心实验室确认的MSI-H）ORR率为43.1%，免疫治疗能达到这么高的ORR，是非常不容易的，也是非常理想的。2022年ASCO报道的数据显示，在敏感性疗效分析人群中有45例为晚期转移性CRC，该人群ORR率高达46.7%，接近一半的患者实现客观缓解，结果令人惊艳。在ASTRUM-010研究中有80%患者为晚期转移CRC，期待未来的亚组分析能提供更好的数据。此外，另一项斯鲁利单抗联合HLX-04（复宏汉霖贝伐珠单抗生物类似药）＋XELOX 一线治疗mCRC的III期临床研究也在如火如荼的开展，同样令人期待。

 

2022年3月24日，基于ASTRUM-010研究，我国证实批准斯鲁利单抗单药治疗经标准治疗失败后、不可切除、转移性MSI-H实体瘤，无疑对患者而言是一个福音，将为患者带来更好的生存。在今天免疫时代的大背景下，MSI-H/dMMR肿瘤患者到后线还未使用过免疫治疗的比例已经不多了，免疫治疗的线序前移必然成为未来的发展趋势。

 

肿瘤瞭望：在胃癌免疫治疗领域的生物标志物中，请您谈谈临床应如何根据胃癌的PD-L1 CPS评分作出免疫治疗决策？

 

姚庆华教授：对于晚期胃癌患者而言，CheckMate-649研究显示在PD-L1 CPS≥5的人群中，一线予以纳武利尤单抗联合化疗vs化疗的mOS为15.5个月 vs. 9.6个月，2年OS率为39% vs. 15%，差异非常显著。ORIENT-16研究则对晚期胃癌予以信迪利单抗+XELOX对比安慰剂+XELOX一线治疗，结果显示对于PD-L1 CPS≥5人群，信迪利单抗组vs 安慰剂组 mPFS 7.7个月 vs 5.8个月，mOS 18.4个月 vs 12.9个月，均具有显著性意义。因此，临床中往往将PD-L1 CPS≥5的作为疗效预测指标。

 

然而还有一种声音认为CheckMate-649研究、ORIENT-16研究的全人群均在免疫联合化疗与化疗的对比中取得了生存获益，所以不必检测PD-L1 CPS。这里需要注意是，CheckMate-649研究PD-L1 CPS≥5的人群占比接近60%，极有可能拉高全人群生存获益；ORIENT-16研究全人群的mPFS和mOS虽也得到统计学意义的改善，但获益较小，我们也要深入思考其全人群PD-L1 CPS的分布情况。因此，临床中不检测PD-L1 CPS仍待商榷。

 

对于早期或局部晚期胃癌而言，CheckMate-577研究显示Ⅱ期/Ⅲ期食管癌或胃/食管结合部癌患者辅助阶段使用纳武单抗较安慰剂获得了显著的改善，24.4个月随访中位无疾病生存期（mDFS）22.4 个vs 11.0 个月。然而该研究对是否通过PD-L1 CPS评分进一步筛选获益人群并无定论。北京大学肿瘤医院季加孚教授和沈琳教授牵头的HLX10-006-GCneo研究（CTR20191830）则针对PD-L1 CPS≥5局晚期胃癌患者使斯鲁利单抗联合化疗（SOX方案）开展新辅助/辅助治疗，以观察3年无事件生存（EFS）率以及其他疗效和安全性，目前仍在进行中，值得期待。

 

药物的发展都是从后线逐渐推到前线，胃癌的免疫治疗也是如此，晚期胃癌患者的免疫功能、免疫状态、肿瘤免疫微环境都与早期不同，尽量在早期运用免疫治疗。目前，对于晚期胃癌患者可以根据患者PD-L1表达、MSI-H/dMMR等来决策免疫治疗的使用，免疫一线治疗已成为不可或缺的一部分；对于早期患者的新辅助/辅助治疗，也有一系列研究在如火如荼的进行，让人心生向往，期待更多的研究数据早日发布。

 

肿瘤瞭望：还有哪些可能的生物标志物将改变胃肠道肿瘤免疫治疗临床实践？您对未来该领域的发展有何期待？

 

姚庆华教授：在免疫治疗领域，我们正在努力寻找可以知道临床实践是生物标志物。随着免疫治疗的临床应用发展，我们发现从头到脚不同癌种的PD-1表达丰度呈现逐渐下降的趋势：头颈部肿瘤全人群均适合免疫治疗；在肺鳞癌、食管癌PD-1高表达人群相对较多，效果也非常好；到了结直肠癌，晚期患者MSI-H/dMMR占比仅约5%左右，超过90%的晚期转移性结直肠癌患者迫切需要新的药物或新的手段。

 

今天，MSI-H/dMMR作为免疫治疗生物标志物已经毋庸置疑。反观微卫星稳定（MSS）的胃肠肿瘤患者，临床中常常会面临后线无药可用的窘境，正在开展一些免疫联合抗血管生成药物、联合化疗的研究，虽然尚未见到非常好的疗效，但也有部分人群取得获益，而该策略下优势人群的获益机制是什么？生物标志物究竟为何？很难发现，也很值得探索。当前常见的肿瘤突变负荷（TMB）、循环肿瘤DNA（ctDNA）、HER2、EBV病毒等都有潜在的分析价值，也许还有更多潜在的生物标志物，在等待我们临床医生的深入挖掘和研究，期待能够早日取得突破。

 

姚庆华 教授

主任医师，博士生导师

中国科学院大学附属肿瘤医院 中西医结合科主任、营养科主任

浙江省中西医结合肿瘤重点实验室主任

浙江省医药卫生高层次创新人才

省卫生创新学科---肿瘤临床营养学(备案)学科带头人

浙江省中西医结合学会肿瘤专业委员会主任委员

浙江省数理医学学会肿瘤支持治疗专业委员会主任委员

CSCO中西医结合专家委员会常务委员

中国抗癌协会第一届青年理事会常务理事

中国抗癌协会第一届中西医整合肿瘤专业委员会常务委员

中国抗癌协会第一届肿瘤支持治疗专业委员会常务委员

中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会委员

CSCO肿瘤营养治疗专家委员会委员

近年来发表SCI 论文20余篇，编写专著6部。

主持国家自然科学基金面上项目3项、浙江省自然科学基金重点项目1项、省中医药重点研究项目2项，省卫生平台学科带头人项目2项。

获得浙江省科技进步奖三等奖、中国中西医结合学会二等奖、浙江省中医药科学技术奖一等奖等5项奖项。