放化疗仍是目前恶性肿瘤的重要治疗手段，甚至在一定程度上具有不可替代的地位，然而放化疗所带来的中性粒细胞减少症（FN）在临床上引起了诸多困扰和风险，例如中性粒细胞缺乏伴发热、重症感染，甚至导致死亡。因此，正确处理中性粒细胞减少症可谓殊为关键，粒细胞集落刺激因子（G-CSF）是当前治疗粒细胞减少症的最重要药物，其前世今生及未来的发展趋势如何，本文为您进行介绍......
编者按：放化疗仍是目前恶性肿瘤的重要治疗手段，甚至在一定程度上具有不可替代的地位，然而放化疗所带来的中性粒细胞减少症（FN）在临床上引起了诸多困扰和风险，例如中性粒细胞缺乏伴发热、重症感染，甚至导致死亡。因此，正确处理中性粒细胞减少症可谓殊为关键，粒细胞集落刺激因子（G-CSF）是当前治疗粒细胞减少症的最重要药物，其前世今生及未来的发展趋势如何，本文为您进行介绍......
中性粒细胞减少症（FN）
骨髓抑制性放化疗方案的“困扰”，危害性不容小觑
中性粒细胞减少症（FN）是实体瘤化疗的“困扰”之一
临床上，实体瘤化疗导致中性粒细胞减少症（FN）的发生率较高，其主要与实体瘤种类及化疗方案关联性较大：①Cancer Biolo Med杂志上的一项研究中显示[1]，一般的骨髓抑制化疗方案的FN发生率为13%~21%，另外一项研究的数据表明[2]乳腺癌/肺癌/食管癌/卵巢癌中FN的发生率明显更高，分别高达28.1%、15.6%、15.6%及12.5%。②不同化疗方案导致FN的发生率存在较大差异，尤其是紫杉类、铂类及氟尿嘧啶类药物更易出现骨髓抑制风险，这与FN的发生密切相关。
中性粒细胞减少症（FN）危害性不容小觑
中性粒细胞减少症的发生在临床上带来了诸多困扰：①FN的发生能导致实体瘤化疗的相对剂量强度显著降低，进而影响肿瘤患者的生存获益。2016年Onocology杂志上的一项研究[3]表明，无FN的肿瘤患者在总体生存期（OS）上要明显优于有FN的患者，中位OS分别为110.1月vs 87.2月（HR=6.015，95% CI 2.006~18.033 p=0.001，详见下图）。②对于发生FN的患者而言，感染是需要重点关注的问题，约有50%~60%FN患者在发热时已经有确定的或潜在的感染;而中性粒细胞计数<1.0×109/L的FN患者中有10%~20%会发展为血流感染，若FN治疗不及时，可导致严重感染从而延误治疗或因暴发感染导致迅速死亡。③此外，FN导致的住院及抗生素治疗还可导致实体瘤患者经济负担的增加。
回顾前世
历经数载，粒细胞集落刺激因子（G-CSF）带来FN治疗新篇章
粒细胞集落刺激因子（G-CSF）是一种促进中性粒细胞生长的因子，其重要作用在于：①支持粒系造血干细胞的生存，刺激其分化为成熟的中性粒细胞。②促进骨髓释放出中性粒细胞，增强中性粒细胞吞噬抗原和形成氧自由基的能力，进而有利于其消灭细菌。目前，G-CSF已经广泛应用于各种原因导致的中性粒细胞减少症（FN）并且获得了非常显著的疗效，尤其是放化疗后导致的FN。
Filgrastim（惠尔血®）开启G-CSF治疗新篇章，短效G-CSF更具优势
Filgrastim（惠尔血®）是第一个中性粒细胞集落刺激因子（G-CSF），它的研发起始于1985年，当时研究者从人膀胱癌细胞株中纯化和精制得到G-CSF，于1987年开展相关的临床试验并获得了良好的疗效。基于此，1991年美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准filgrastim用于放化疗后导致的中性粒细胞减少症（FN）的治疗，这对于FN的治疗堪称具有“划时代”的意义。
在filgrastim之后，先后也涌现了其它类型的G-CSF，其中包括了长效类G-CSF。但值得指出的是，filgrastim作为一种短效G-CSF，较之于长效类G-CSF具有以下优势：①短效G-CSF效价更高，更为灵活方便，临床应用范围非常全面。②短效G-CSF更适合用于治疗性升白和每周化疗方案的预防性升白，因为长效G-CSF半衰期长且不充分，可能会造成剂量密集型的化疗患者造血功能受损，无法配合化疗方案的灵活选择。
G-CSF应用现状
实体瘤中G-CSF应用严重不足，各指南推荐其广泛应用于FN的预防和治疗
预防性应用G-CSF存在明确获益：降低FN发生率及感染死亡率，维持化疗剂量强度
2007年J Clin Oncol杂志上发布的一项荟萃分析[4]中，对17项随机对照研究进行了系统回顾，共纳入3493例名成年实体瘤和淋巴瘤患者，结果显示：①预防性使用G-CSF可使FN发生率降低46%(RR=0.54， 95%CI:0.43~0.67; P<0.001)。②预防性应用G-CSF能使感染相关死亡率降低达45%(RR=0.55，95%CI:0.33～0.90; P=0.018)，能使化疗期间的早期死亡率降低达40%(RR=0.60，95% CI:0.43~0.83; P=0.002)，详见下图。
2005年J Clin Oncol杂志上的一项meta分析[5]纳入了13个RCT研究，对比了G-CSF加抗生素与单独使用抗生素治疗成人和儿童的FN，旨在评估G-CSF在FN治疗中的安全性和有效性。其结果表明，G-CSF治疗显著缩短住院时间和中性粒细胞减少持续时间（详见下图）。
此外，Lung Cancer及J Clin Oncol杂志上的两项研究[6-7]中，分别纳入47例非小细胞肺癌（NSCLC）及175例小细胞肺癌（SCLC）患者，旨在评估预防性应用G-CSF对肺癌患者化疗剂量强度及感染的影响。结果表明：①NSCLC使用G-CSF后，最大可耐受剂量翻倍。②SCLC使用G-CSF后，有效降低FN及感染风险。
临床实践中G-CSF应用率严重不足，亟待改善
尽管G-CSF在FN的预防及治疗中意义重大，然而临床实践中的G-CSF应用率却严重不足，在2020年Support Care Cancer期刊报道的一项研究[7]中，共纳入22868例癌症患者(11513例乳腺癌、4273例肺癌、3765例结直肠癌、2030例非霍奇金淋巴瘤及1287例卵巢癌)，旨在评估上述实体瘤患者化疗相关FN风险，并描述患者G-CSF应用情况。结果显示，高达23.9%的高危FN患者及75.6%的中危FN且伴有一个及以上危险因的患者尚未使用G-CSF预防FN。
国内外指南愈发重视FN防范，推荐G-CSF广泛应用于FN的预防
在ASCO、ESMO、NCCN及CSCO指南[8-11]中关于FN的预防方面，均一致推荐在化疗患者中预防性应用G-CSF，具体推荐如下：①ASCO指南：优先推荐G-CSF 5ug/kg/d作为FN的预防，于化疗后1-5天应用 ②NCCN指南：推荐G-CSF 5ug/kg/d作为FN预防，直至中性粒细胞恢复正常。③ESMO指南：推荐G-CSF 5ug/kg/d作为FN预防，化疗后第2天或第3~4天。④CSCO指南：对于存在有FN任意一项风险的患者，推荐予以G-CSF预防。
根据「肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少诊治专家共识(2019年版)」[12]，G-CSF可应用于FN的一级和二级预防，一级预防指征包括：①接受导致FN的中高危化疗方案患者。②根治性/辅助性化疗，为保障化疗剂量，减少因FN导致的化疗药物减量而影响疗效。③接受辅助/根治性剂量密集方案化疗患者。二级预防是指第2周期和后续周期化疗前对患者进行风险评价，如果「化疗周期中在未预防性使用G-CSF的情况下发生过FN或剂量限制性中性粒细胞减少性事件，下次化疗后应预防性使用G-CSF。
推荐对中性粒细胞减少症（FN）患者的治疗性使用G-CSF
对于未预防性使用G-CSF且伴有并发感染风险因素者，「肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少诊治专家共识(2019年版)」[12]推荐可考虑治疗性使用G-CSF，其主要感染风险因素包括：①脓毒血症②患者年龄>65岁③ANC<0.5×109/L，④中性粒细胞持续减少时间预计>10天，⑤合并有肺炎或其他感染疾病，⑥侵袭性的真菌感染，⑦住院期间伴发热。一般而言，治疗性使用G-CSF的用法及用量如下：rhG-CSF按照每天5?g/kg，皮下注射，持续每天给药直到ANC自最低点至恢复正常水平或者接近正常实验室水平标准值。
短效G-CSF非格司亭（惠尔血®）
显著降低FN发生率，缩短住院时间及抗生素应用，降低经济负担
短效G-CSF更适合应用于实体瘤化疗患者FN的预防及治疗，非格司亭（惠尔血®）则是临床上重点推荐应用的短效G-CSF。在NEJM杂志上的一项多中心、随机双盲、安慰剂对照的临床研究[13]中，评估了小细胞肺癌（SCLC）患者接受环磷酰胺/阿霉素和依托泊苷进行6个周期的化疗后分别应用安慰剂或非格司亭治疗预防FN，结果表明，实体瘤患者使用非格司亭显著降低FN的发生风险，并且抗生素使用时间和住院时间缩短近50%。
此外，在一项研究[14]中纳入了210例接受化疗且发生FN的实体瘤患者，随机分组并给予抗生素或抗生素+非格司亭治疗。结果显示，非格司亭（惠尔血®）能缩短粒缺持续时间、抗生素治疗时间、住院时间及费用。
展望未来
G-CSF将继续在FN预防及治疗中扮演“中坚力量”，疫情背景下G-CSF的应用范围有望扩大
中性粒细胞减少症（FN）的治疗已经很成熟了，而粒细胞集落刺激因子（G-CSF）无疑在FN治疗中占据了绝对的中坚地位，它在促进中性粒细胞生长、分化成熟、增强其吞噬和消灭细菌等方面具有非常明确的效应，无论在动物实验及临床研究中均显示出良好的疗效和安全性。基于此，多项国内外指南或专家共识已经将G-CSF推荐为FN预防及治疗的首选药物，在临床上也切实广泛应用。此外，随着研究的不断深入，G-CSF新的作用机制正在不断发掘中，例如国外的一项研究表明，G-CSF似乎有望治疗复发性流产。此外，G-CSF在促进心梗后患者的心肌血管再生方面似乎亦有一定的前景。
值得指出的是，最近ESMO专家共识[15]声明，在COVID-19疫情期间应考虑扩大G-CSF适应症，用于FN中危及高危患者，尤其是伴有合并症的老年患者，以减少FN风险。
总之，G-CSF毫无疑问已然成为了FN治疗的“中坚力量”，未来的应用前景及范围将更为广阔。
参考文献
1. Ba Y， et al. Cancer Biol Med. 2020 Nov 15;17(4):896-909
2. Rasmy Y， et al. Gulf J Oncolog. 2017 Sep;1(25):77-84
3. HS Kim， et.al. Oncology.2016; 91(5): 274-282
4. Kuderer NM， et al. J Clin Oncol， 2007， 25(21):3158
5. J Clin Oncol 2005; 23: 4198-4214.
6. Lung Cancer (2008) 60， 222—230
7. J Clin Oncol 2005; 23: 7974-7984
8. Tomas J smith， et al. J Clin Oncol. 2015，33(28):3199-212
9. J Klastersky，et al. Ann Oncol. 2016，27(suppl 5) v111-v118.
10. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中华肿瘤杂志， 2017，39(11) : 868-878.
11.NCCN Clinical Practice Guideline in Oncology Hematopoietic Growth factors
12. 中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会. 肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少诊治专家共识（2019年版）.中国肿瘤临床2019年第46卷第17期
13. CrawfordJ， et al. N Engl J Med. 1991;325:164-170
14. García-Carbonero R， et al. J Natl Cancer Inst. 2001 Jan 3;93(1):31-8.
15. Curigliano G et al. Ann oncol.2020，31(10):1320-1335.
惠聚粒量 中欧对话
ESMO HIGHLIGHT会议即将开始
2021 ESMO年会中在肿瘤治疗安全管理领域再添新进展，肿瘤治疗的格局与决策也瞬息万变，紧跟医学前沿，提升自身，以全新管理理念适应医学发展是我们义不容辞的责任。
因此，2021年10月9日（周六）晚19:00，惠聚粒量 中欧对话研讨会将正式召开！大会由北京大学肿瘤医院朱军教授担任主席，刘卫平教授担任主持。特别开通中欧专列，连线意大利IRCCS国家肿瘤研究所Giuseppe Curigliano教授为大家分享ESMO治疗最新进展，追逐前沿；并请新疆医科大学附属肿瘤医院赵兵教授详述粒细胞减少管理关键时刻的品质选择，在临床策略的变化中守卫粒细胞一方平安。另外大会设立大咖论剑环节，邀请中山大学附属肿瘤医院王树森教授、黄慧强教授，浙江省肿瘤医院范云教授、王晓稼教授，天津医科大学附属肿瘤医院佟仲生教授与朱军教授、赵兵教授一同深度切磋，以ESMO进展篇、临床解惑篇、展望未来篇三论剑道，为肿瘤治疗安全管理及年轻医生发展指明方向，惠聚粒量，勠力前行！
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