近年来，肿瘤代谢领域有不少研究开始向临床转化。比如今年ASCO大会上，一项谷氨酰胺酶（GLS）抑制剂联合卡博替尼用于晚期肾癌二/三线治疗的2期研究（摘要号：4501）入选了大会口头报告，虽然这是一项阴性结果的临床研究。

Telaglenastat（CB-839）可阻断肿瘤细胞中的GLS利用。临床前研究显示其可改变肾癌肿瘤细胞的代谢。近期也有早期探索阶段研究提示CB-839联合依维莫司在晚期肾癌患者中表现出一定的抗肿瘤活性。

这次ASCO大会报道的2期CANTATA研究，入组了444例既往接受过1-2线治疗（包括抗血管或Nivo+Ipi双免治疗）的转移性肾透明细胞癌（mccRCC）患者，按1:1随机接受卡博替尼联合Telaglenastat（Tela+Cabo组，n=221）或安慰剂（Pbo+Cabo组，n=223），直至疾病进展或毒性不可耐受。

研究结果显示未达到主要终点，两组的mPFS无显著差异（9.2 vs 9.3个月，HR=0.94；95%CI：0.74~1.21；P=0.65）。在次要研究终点方面，Tela组和安慰剂组的ORR分别为31%和28%；OS尚未成熟。

图1. PFS生存曲线

该研究让我们看到了另一种以卡博替尼为基础的后线治疗联合模式，虽然研究结果为阴性，GLS抑制剂联合卡博替尼并未增加晚期肾癌的二/三线治疗获益；但可为以卡博替尼为基础的联合模式提供借鉴。

Vorolanib（CM082）是中国自主研发的抗血管生成多靶点TKI。在今年的ASCO大会壁报讨论环节中，我们汇报了Vorolanib联合依维莫司二线治疗晚期肾癌的CONCEPT研究结果（摘要号：4512）。

这项国内首个独立进行的大规模晚期肾癌靶向治疗随机对照双盲研究，于2017年在郭军教授领导下正式启动，从全国三十多家中心入组了399例VEGFR-TKI一线治疗失败的晚期肾细胞癌患者，按1:1:1比例随机分配至CM-082+依维莫司组、CM-082单药组、依维莫司单药组。

图2. CONCEPT研究设计

三组各有133例患者，基线特征较平衡。各组间的MKSCC、IMDC风险匹配度良好，低危约占20%~30%，中危约占30%，高危约占6%~10%。常见的转移部位是肺、骨、淋巴结、肝脏等，大部分患者存在内脏转移（肺70+%，肝18+%）。既往治疗以索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼为主。

研究结果显示达到主要终点，CM-082+依维莫司组、CM-082组、依维莫司组由独立影像中心评估的中位PFS分别为10.0个月、6.4个月、6.4个月，CM-082+依维莫司相较于单药依维莫司的疾病进展或死亡风险下降30%（HR 0.70，95%CI：0.52~0.94，P=0.0171）。

图3. 由IRC按照RECIST v1.1 评估的PFS

在次要终点方面，CM-082+依维莫司组、CM-082组、依维莫司组的ORR分别为24.8%、10.5%、8.3%；CM-082+依维莫司的中位OS分别达到了30.4个月，是目前国内外二线治疗研究中OS较长的研究。

在安全性方面，联合治疗组的总体不良事件率稍高于单药组，常见不良事件包括贫血、蛋白尿、白细胞减少、毛发颜色改变、血小板下降、中性细胞减少、腹泻等，以1-2级为主，3-4级不良事件率相对较低。

CONCEPT是我国晚期肾癌领域首个登上ASCO舞台的Ⅲ期RCT研究，其结果显示达到研究终点，CM-082+依维莫司二线治疗可获得长达10个月的PFS和30.4个月的OS，相对于目前国内已上市肾癌二线治疗方案来看有进一步改善，或将改变国内肾癌靶向治疗依赖进口的局面。

另外一项来自中国的原创研究（摘要号：4550）是由复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授牵头的2期试验，旨在评价卡瑞普利单抗联合法米替尼治疗转移性肾细胞癌或不可切除尿路上皮癌的疗效和安全性。

法米替尼（Famitinib）是一种多靶点TKI，可靶向作用于VEGFR-2/3、PDGFR-β、c-Kit、RET、FLT-3以及TAM家族等。考虑到抗血管可能与抗PD-1存在协同效应，该研究选择法米替尼（20mg qd）联合卡瑞普利单抗（200mg q3w）作为后线治疗方案。此次报道第二阶段（扩展阶段）的数据。

肾癌队列共入组38例晚期患者，多数（84.2%）患者既往接受过系统治疗，大部分存在肺（78.9%）、肝（15.8%）等内脏转移。中位随访18.8个月显示，ORR达到60.5%，其中一线治疗及后线治疗的ORR分别为84.6%和48%；DCR为89.5%，一线和后线治疗的DCR分别为100%和84.0%；中位PFS为NR，一线和后线治疗的PFS分别为NR和13.4个月。

表1. 总体人群及未经、经治人群的疗效数据

图4. 未经治、经治人群的PFS生存曲线

靶向联合免疫治疗已经成为晚期肾癌研究的主流趋势。从这项研究结果来看，无论是治疗反应还是生存获益，卡瑞利珠单抗联合法米替尼在晚期肾癌治疗中均表现出良好的潜力。未来，希望能进一步开展扩大规模的3期研究，提供更多中国人群疗效的数据。

免疫联合免疫（IO-IO）、免疫联合靶向（IO-TKI）治疗的临床研究结果表现出色，使其逐渐成为晚期肾癌一线治疗的新标准。既往Meteor研究已证实卡博替尼在靶向失败后二线治疗的疗效，但目前缺乏以免疫治疗为主流方案进展后的治疗探讨。本次ASCO大会上报道的一项单臂、2期BREAKPOINT研究（摘要号：4569）旨在回答此问题。

该研究入组了48例接受PD-1/L1辅助治疗或晚期一线治疗后发生进展的患者，其中34例（74%）接受过IO-IO一线治疗，8例（17%）IO-TKI治疗，4例（9%）单免辅助治疗。IMDC低、中、高危分别为26%、47%、13%。

患者接受中位10个周期的卡博替尼二线治疗，17例（43%）达到PR，15例（37%）达到SD，8例（20%）为PD；中位PFS为9.3个月（95%CI：7.1~29.0）；总体耐受性良好，3-4级不良事件率为34%。

图7. PFS生存曲线和不同级别不良事件率

BREAKPOINT研究表明，卡博替尼作为晚期肾癌免疫治疗进展后的治疗选择，仍可得到较好的疗效和生存获益，但仍需要大规模的临床研究来获得更可靠的数据。