非透明细胞肾细胞癌（nccRCC）较为少见（~15%）的肾癌类型，其临床进展并不多。目前晚期nccRCC的治疗主要参考肾透明细胞癌（ccRCC）。然而，二者的发病机制有较大差异，尤其是nccRCC的类型十分复杂，具有高度的肿瘤异质性。因此，不能笼统地用一个治疗方案对待所有nccRCC。今年ASCO大会上，有以下几项研究提供了有益借鉴。

HCRN GU16-260研究探讨了一种新的mRCC免疫治疗模式，即先接受Nivo单药治疗，48周时达到PR/CR的患者继续单药Nivo至96周；PD/SD的患者则替换为Nivo+Ipi双免治疗至96周。

图1. HCRN GU16-260研究设计

去年ASCO大会报道了该研究mRCC人群的数据显示，Nivo单免一线治疗或序贯Nivo+Ipi双免挽救治疗模式的ORR为29.1%，RECIST评估的ORR（irORR）为35%。

那么，这种治疗模式对于nccRCC的疗效表现如何？2021年ASCO大会进一步报道了nccRCC的数据（摘要号：4510）。

研究共入组了35例nccRCC患者，中位年龄63岁，89%为男性；IMDC低、中、高危分占23%、51%、26%；乳头状、嫌色细胞、未分类分占54%、17%、29%。

结果显示：ORR为14.3%（CR 2例，PR 3例，SD 16例，PD 14例），irORR为22.9%。按组织学来看，乳头状ORR仅为5%（1/19），嫌色细胞为13%（1/6），未分类30%（3/10）；9例肉瘤样改变患者中有3例达到PR/CR。中位PFS为4.0个月（95%CI：2.7~4.3）。

表1. HCRN GU16-260研究中nccRCC的疗效数据

从这项研究来看，Nivo单免一线治疗在nccRCC中的疗效有限，主要见于肉瘤样和未分化类型；在16例SD/PD患者中，即便序贯Nivo+Ipi挽救治疗，仅有1例达到治疗缓解。

结合HCRN GU16-260研究mRCC总体数据，以及既往的靶向或免疫治疗研究来看，在nccRCC一线治疗中，单独抗PD-1治疗似乎并未获得令人满意的疗效；联合策略可能是下一步的一线治疗探索方向。

去年ESMO报道的CheckMate-9ER研究显示，卡博替尼联合纳武利尤单抗（Cabo+Nivo）作为晚期RCC一线治疗可显著改善患者生存获益；今年ASCO-GU报道的SWOG1500研究则提示，在针对晚期nccRCC的四种靶向治疗方案（卡博替尼、舒尼替尼、克唑替尼、赛沃替尼）中，卡博替尼的疗效抢眼，ORR和mPFS分别为23%和9.0个月。

那么，Cabo+Nivo靶向联合免疫治疗在晚期nccRCC中表现如何？2021年ASCO大会报道的一项2期研究（摘要号：4509）初步探讨了此问题。

该研究纳入了47例既往0-1线治疗的晚期nccRCC患者，其中队列1为乳头状、未分型、基因易位肾细胞癌（n=40，其中26例既往未经治疗），队列2为嫌色肾细胞癌（n=7）。患者均接受卡博替尼40mg/d联合纳武利尤单抗240mg/2w（或480mg/4w）。

图2. 研究设计

中位随访13.1个月发现，队列1的ORR为48%（95%CI：16.3~NE），其中一线治疗达到了54%；该队列也取得了12.5（95%CI：6.3~16.4）个月的mPFS和28（95%CI：16.3~NE）个月的mOS；显示了良好的疗效和生存获益。队列2的7例患者均未获得治疗缓解。不良事件总体上与既往3期试验相似。

表2 两个队列患者的疗效数据

从这项早期探索阶段的研究来看，Cabo+Nivo在乳头状、未分类、基因易位等晚期nccRCC中显示了良好的疗效，值得未来进一步扩大规模研究来验证。

赛沃替尼（Savolitinib）是一种选择性的MET-TKI，去年ASCO大会报道的3期SAVOIR研究显示在MET突变的乳头状肾细胞癌（pRCC）中，Savolitinib相较于舒尼替尼的ORR（27% vs 7%）、PFS（7.0 vs 5.6个月）、OS（NR vs 13.2个月）有一定程度改善，但无显著统计学差异，该研究已提前终止。

那么，Savolitinib联合免疫治疗能否进一步提高疗效？

CALYPSO研究是一项1/2期研究，入组了41例pRCC患者，旨在探讨Savolitinib联合度伐利尤单抗的疗效和安全性。去年ASCO-GU大会报道的数据显示该疗法具有一定的治疗活性，ORR为29%，mPFS和mOS分别为4.9（95%CI 2.5~12.0）个月和12.3（95%CI 5.8~21.3）个月。该研究中有14例患者为MET驱动基因阳性pRCC，此次ASCO大会进一步报道此队列人群的数据（摘要号：4511）。

这14例MET阳性的pRCC患者中，10例既往未接受过治疗，1例为PD-L1阳性；IMDC低、中、高危分别5例、8例、1例。经中位随访26.8个月显示，确认的有效率（RR）为57%（8/14），持续缓解时间（DoR）为9.4个月（95%CI：3.9~NR）；中位mPFS和mOS分别为10.5（95%CI 2.9~15.7）个月和12.3（95%CI 7.3~NR）个月。

图3. 14例MET阳性pRCC患者的疗效瀑布图

我们知道MET是乳头状肾癌（尤其是1型pRCC）的重要驱动基因，CALYPSO研究提示在Savolitinib基础上联合度伐利尤单抗具有良好的疗效反应，尤其是MET阳性的pRCC。该研究表明，MET仍将是未来pRCC治疗的重要靶点，靶向MET和抗PD-1/L1或将提供一种新的联合治疗模式。

肾集合管癌（CDC）是一种十分少见（~1%）的肾细胞癌病理类型，患者预后较差，中位生存约为1年。目前针对晚期CDC的治疗选择仍十分有限。

既往欧洲研究中，吉西他滨联合顺铂（GC）治疗mCDC的ORR为26%；北京大学肿瘤医院郭军教授领导的前瞻性多中心研究则提示，索拉非尼联合GC方案的ORR为30.8%，mPFS和mOS分别为8.8个月和12.5个月。

2021年ASCO大会报道了一项前瞻、单中心、2期BONSAI研究，将卡博替尼用于mCDC一线治疗。研究共入组了25例患者，给予口服卡博替尼60mg每天一次，直至进展或不能耐受。

结果显示，在23例完成治疗的患者中，ORR为35%，其中有6例SD，1例CR，7例PR。中位PFS为6个月。

图4. 疗效数据和PFS生存曲线

所有患者均报告至少1-2级不良事件，但总体耐受性良好，常见的不良事件为疲劳（43%）、甲减（28%）、口腔炎（28%）、厌食（26%）、手足综合征（13%）、高血压（17%）和腹泻（13%）。

虽然该研究中卡博替尼单药治疗的ORR并未比既往以化疗为基础的治疗方案有显著提高，但其单药治疗也显示一定的疗效和良好的耐受性。未来或可进一步扩大规模研究，或探索其他卡博替尼的联合治疗模式，以进一步改善mCDC患者的生存预后。

专家简介

盛锡楠

主任医师，博士生导师

北京大学肿瘤医院泌尿肿瘤内科副主任

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

CSCO青年专家委员会常委

CSCO肾癌专家委员会秘书 

CSCO尿路上皮癌专家委员会常委

中国抗癌协会青年理事会常务理事

中国抗癌协会泌尿肿瘤专委会肾癌学组委员

北京抗癌协会泌尿生殖肿瘤专委会青委会主任委员

北京医学会肿瘤分会常委

长期从事肾癌、膀胱癌、前列腺癌等泌尿与皮肤肿瘤的临床与转化医学研究，在晚期泌尿肿瘤与黏膜黑色素瘤的综合治疗方面积累了丰富的临床经验。重要成果发表于J Clin Oncol，Clin Can Res，Eur J Cancer等重要SCI期刊，影响因子累计超过100分，文章被引入美国NCCN肾癌诊治指南、英国头颈部黏膜黑色素瘤指南。作为主要成员获中国抗癌协会科技奖二等奖，中华医学会科技奖三等奖等。