PROTECT (ClinicalTrials.gov identifier: NCT01235962)：高复发风险的局部进展性肾癌患者术后Pazopanib辅助治疗的一项国际随机双盲III期临床研究。

1、Randomized Phase III Trial of Adjuvant Pazopanib Versus Placebo After Nephrectomy in Patients With Localized or Locally Advanced Renal Cell Carcinoma. （ J Clin Oncol，2017.12）

入组对象：经手术切除患肾且病理证实为ccRCC的患者1538名。Fuhrman核分级为pT2G3-4N0，pT3-T4 GanyN0或者pTanyGanyN1。经独立影像学家评估后排除转移M0。KPS评分≥80分。根据SSIGN评分模型判定为中高危风险人群。

分组情况：初始剂量为800mg一天一次403例，其中Pazopanib组198例，安慰剂组205例。因为治疗中断率高于预期故将初始剂量由800mg调整为600mg一天一次1135例，其中Pazopanib组571例，安慰剂组564例。主要研究终点为Pazopanib 600mg的无疾病生存率disease-free survival， DFS，次要研究终点为总体生存率overall survival， OS以及生活质量评估。

结果：主要研究终点DFS，Pazopanib 600mg组和安慰剂组相比没有获益。次要研究终点DFS，Pazopanib 800mg组相比安慰剂组降低了复发或死亡风险，但只占有总人数的1/3。增加的ALT和AST指标是Pazopanib 600mg和800mg组中断治疗的主要原因。

结论：相较于安慰剂组，Pazopanib 600mg组的DFS在肾癌术后辅助治疗中没有获益。

提示：800mg组有DFS获益！

2、Adjuvant Pazopanib Versus Placebo After Nephrectomy in Patients With Localized or Locally Advanced Renal Cell Carcinoma: Final Overall Survival Analysis of the Phase 3 PROTECT Trial.（European Urology，2021.1）

入组对象和分组情况同上述研究。

结果：主要研究终点OS，Pazopanib组和安慰剂组相比没有差异。OS在T4患者中最差，而相比于更低的BMI，在BMI≥30kg/m2患者中较好。OS在术后两年内无复发人群中好于两年内复发人群。

结论：相较于安慰剂组，Pazopanib组的OS在肾癌术后辅助治疗中没有获益。Pazopanib不推荐用于局部进展RCC术后辅助治疗。

提示：肥胖人群（BMl>30kg/m2）预后较好！

1、S-TRAC (ClinicalTrials.gov identifier: NCT00375674)：高危肾透明细胞癌患者术后Sunitinib辅助治疗的一项随机双盲III期临床研究。

Adjuvant Sunitinib in High-Risk Renal-Cell Carcinoma after Nephrectomy.（NEJM，2016.10）

入组对象：经手术切除患肾的肾透明细胞癌患者615名。术后STAGE III期及以上，区域淋巴结转移等。根据UISS风险模型判定为高危风险人群。

分组情况：分为1:1两组。Sunitinib组50mg一天一次，4/2方案；安慰剂组。主要研究终点为独立委员会评估DFS，次要研究终点为研究者评估DFS、OS和安全性。

结果：主要研究终点DFS，mDFS分别为Sunitinib组6.8年，安慰剂组5.6年。3-4级不良反应多见于Sunitinib组。

结论：相较于安慰剂组，Sunitinib在ccRCC患者术后辅助治疗中有显著的DFS获益，但毒副作用发生率更高。

2、ASSURE (ClinicalTrials.gov identifier: NCT00326898)：高危非转移性肾癌患者术后Sunitinib对比Sorafenib辅助治疗的一项随机双盲III期临床研究。

Adjuvant sunitinib or sorafenib for high-risk， non-metastatic renal-cell carcinoma (ECOG-ACRIN E2805): a double-blind， placebo-controlled， randomised， phase 3 trial. (Lancet，2016.3)

入组对象：经手术切除患肾的非转移性肾癌患者1943名。病理分期为T1b以上，包括pT1b G3−4 N0 (or pNX cN0) M0 to T(any) G(any) N + (完整切除) M0。根据UISS风险模型判定为高危风险人群。

分组情况：分为1:1:1三组。Sunitinib组50mg一天一次，4/2方案；Sorafenib组400mg一天两次；安慰剂组。主要研究终点为无疾病生存率（disease-free survival， DFS）。

结果：主要研究终点DFS，三组相比没有差异。mDFS分别为Sunitinib组5.8年，Sorafenib组6.1年，安慰剂组6.6年。3级以上不良反应主要为高血压、手足综合征、皮疹和疲劳。

结论：相较于安慰剂组，Sunitinib和Sorafenib在肾癌术后辅助治疗中没有DFS获益。

提示：肾癌微转移灶最初形成不是由血管生成来主导，因此抗血管生成可能不是控制肾癌微转移灶复发生长的关键因素。辅助治疗可能要关注在别的诱发因素上，比如信号通路，免疫。

3、Adjuvant Treatment for High-Risk Clear Cell Renal Cancer Updated Results of a High-Risk Subset of the ASSURE Randomized Trial. （JAMA Oncology，2017.3）

入组对象：经手术切除患肾的ccRCC肾癌患者1069名。病理分期为pT3-4或阳性结节病灶。根据UISS风险模型判定为高危风险人群。

分组情况：分为1:1:1三组。Sunitinib组50mg一天一次，4/2方案；Sorafenib组400mg一天两次；安慰剂组。

结果：5年DFS率分别为47.7%（Sunitinib）、49.9%（Sorafenib）、50%（Placebo），5年OS率分别为75.2%（Sunitinib）、80.2%（Sorafenib）、76.5%（Placebo）。三组未见差异。

结论：肿瘤预后分类和治疗剂量强度均无法改变高危ccRCC患者术后辅助治疗的DFS和OS获益。

SORCE (ClinicalTrials.gov identifier: NCT00492258)：肾癌患者术后Sorafenib辅助治疗的一项国际随机双盲三臂III期临床研究。

Adjuvant Sorafenib for Renal Cell Carcinoma at Intermediate or High Risk of Relapse: Results From the SORCE Randomized Phase III Intergroup Trial.（J Clin Oncol，2020.12）

入组对象：根据Leibovich score(LS)风险模型分为中危（3-5分）和高危（6-11分）的术后病理为ccRCC或nccRCC患者1711例。

分组情况：安慰剂组430例，口服1年Sorafenib后再口服2年安慰剂组642例，3年Sorafenib组639例。初始剂量为400mg一天两次后为降低毒性反应改为400mg一天一次。研究终点为无疾病生存率（disease-free survival， DFS）和总体生存率（overall survival， OS）。

结果：三组DFS和OS均没有差异。

结论：Sorafenib不适用于肾癌术后辅助治疗。

ATLAS (ClinicalTrials.gov identifier: NCT01599754)：肾癌患者术后Axitinib辅助治疗的一项随机双盲III期临床研究。

Axitinib Versus Placebo as an Adjuvant Treatment for Renal Cell Carcinoma: Results From the Phase III， Randomized ATLAS Trial. （Ann Oncol. 2018.12）

入组对象：一共纳入724名患者，其中超过50%患者为肾透明细胞癌，行肾切手术，肉眼无肿瘤残留或转移病灶。Axitinib 5mg一天两次，对比安慰剂一天两次。主要研究终点DFS。

结果：两组人群DFS未见明显差异。在高危亚组人群中，每位研究人员观察到DFS事件风险分别降低36%和27%。总体不良反应相似，但3/4级不良反应中Axitinib组更为常见。

结论：本试验未达到主要研究终点，但每位研究人员观察到在高危亚组人群中具有DFS改善。

作者介绍

翟炜

医学博士、留美博士后

上海交通大学医学院仁济医院泌尿科副研究员、主治医师

肾脏肿瘤亚专业带组组长

上海市青年拔尖人才、上海市浦江人才

上海市中西医结合学会性医学分会青年委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）会员

主持国家自然科学基金2项、实用新型专利11项

第一/通讯作者发表8分以上SCI论文5篇

2016亚洲泌尿外科青年医师临床科研比赛第一名

2019全国青年泌尿外科年会AUA访问学者遴选比赛第一名

2019上海市青年优秀论文比赛一等奖

专家介绍

薛蔚 教授

主任医师、教授、博士生导师

上海交通大学医学院附属仁济医院副院长、泌尿科主任

上海市优秀学术带头人

上海市领军人才

上海市医学领军人才

上海医学会泌尿外科分会副主任委员

中国医师协会泌尿外科分会常务委员

中华医学会泌尿外科分会委员

中华医学会泌尿外科分会机器人学组副秘书长

专家述评

肾癌术后的辅助治疗一直是争论的话题。肾癌术后究竟要不要辅助治疗？什么类型的肾癌术后可以考虑辅助治疗？辅助治疗对肿瘤复发转移生存期有没有帮助？S-TRAC、ASSURE、PROTECT、ATLAS、SORCE等知名临床研究中，仅仅S-TRAC给了我们一个阳性结果，即舒尼替尼在高危肾透明细胞癌患者术后辅助治疗中具有显著的DFS获益，但OS没有获益。同时其它几项研究均以阴性结论告终。以致于NCCN肾癌指南在辅助治疗中也是给出了比较保守的建议：在STAGE III期的高危肾透明细胞癌患者术后辅助治疗药物仅推荐舒尼替尼，并且还是一个2b级的推荐。但当我们再认真回看这几个临床研究的内容时，我们还是可以发现一些有价值的信息。

首先，PROTECT研究（J Clin Oncol 2017）虽然告诉我们：培唑帕尼600mg剂量和安慰剂相比在肾癌术后辅助治疗中没有DFS差异，但在培唑帕尼800mg剂量下还是有DFS获益的，虽然样本量只占整个研究的1/3。

其次，在OS方面，发现了非常有趣的结果，BMI指数≥30kg/m2的肥胖人群OS更长，预后较好。虽然之前的研究提示肥胖和肾癌发生有正相关性，但是在手术之后复发转移方面，肥胖的人群反而比不肥胖的人群发生率更低，这使得我们在肾癌和脂肪代谢相关性方面需要更加深入的思考。

再者，这些临床研究均是从靶向药物角度来开展的，多数临床研究没有获得阳性结论说明肾癌微转移灶最初形成可能不是由血管生成来主导，因此抗血管生成可能不是控制肾癌微转移灶复发生长的关键因素。这使得我们在认识肾癌复发转移方面可能需要重新定位，辅助治疗可能要关注一些其它的诱发因素，比如致病信号通路。同时免疫联合治疗目前已经上升到转移性肾癌的一线治疗地位，免疫药物作为肾癌术后辅助治疗的临床研究尚未取得进展，这点也值得我们期待。

仁济泌尿肾脏肿瘤亚专业介绍

仁济泌尿肾脏肿瘤亚专业是由黄翼然教授和薛蔚教授领衔的，国内最早致力于肾脏肿瘤的临床治疗和研究团队。肾脏肿瘤亚专业年均完成肾脏肿瘤手术1200多例，手术量已连续5年稳居上海市第一，目前已成为国内年均收治肾脏肿瘤最多的单位之一。

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