临床中约20%的HR+/HER2-早期乳腺癌患者在术后10年中经历疾病复发，且淋巴结阳性、Ki-67高表达等临床病理特征更是复发的高危因素。CDK4/6抑制剂阿贝西利（Abemaciclib）联合内分泌治疗在HR+/HER2-晚期乳腺癌中的疗效和安全性已得到证实。
MonarchE是一项随机、开放标签的多中心Ⅲ期临床试验，旨在评价阿贝西利联合内分泌辅助治疗HR+/HER2-高危早期乳腺癌的疗效和安全性。“高危”定义为：（1）腋窝淋巴结（Axilillary Lymph Node，ALN）≥4枚阳性；或（2）若ALN 1-3枚阳性，应同时满足肿瘤≥5cm或组织学3级或Ki-67≥20%。
患者随机（1:1）接受阿贝西利（150 mg，每日两次，共2年）联合标准内分泌治疗或单独标准内分泌治疗。主要终点为基于STEEP标准的无浸润性疾病生存（IDFS）。次要研究终点包括无远处复发生存（DRFS）、总生存（OS）、安全性、患者报告结局（PRO）和药代动力学（PK）等。
2020年ESMO大会及JCO杂志同步报道了该研究的二次中期分析（IA2）结果。其数据显示，中位随访达15.5个月，共观察到323例IDFS事件（阿贝西利组136例，单独ET组187例）。相较于单独ET，阿贝西利+ET显著降低25%的侵袭性疾病风险（HR 0.747，95%CI：0.598~0.932，P=0.0096），2年IDFS率分别为92.2%和88.7%；显著降低28%的远处转移风险（HR 0.717，95%CI：0.559~0.920，P=0.0085），2年DRFS率分别为93.6%和90.3%[1]。
2020年SABCS大会再次报道了MonarchE的更新数据[2]。中位随访达19.1个月，已有1473例（25.5%）患者已完成2年治疗，尚有3281例（58.2%）患者仍处于2年治疗期。
此次更新报道在设计方案中，将ITT人群分为2个队列。队列1的临床病理危险因素为：ALN≥4枚，或ALN 1-3枚且为组织学3级和/或肿瘤≥5cm；队列2为：ALN 1-3枚且Ki-67≥20%（非G3、非≥5cm）。关键次要终点中增加了Ki-67≥20%人群的IDFS。研究预计的主要终点效能为达到290例IDFS事件，HR为0.73，双侧累积α水平为0.05。
图1.MonarchE研究设计
对于IDFS主要终点，在ITT人群中共观察到395例IDFS事件，其中阿贝西利组163例，单独ET组232例。与单独ET相比，阿贝西利+ET治疗可显著降低29%的侵袭性疾病风险（HR 0.713，95%CI：0.583~0.871，P=0.0009），2年IDFS率分别为92.3%和89.3%，绝对获益为3.0%。
图2.主要终点IDFS
在预设的亚组分析中，所有亚组内的不同分层间的IDFS风险无显著差异。
图3.主要终点IDFS亚组分析
ITT人群Ki-67 H（Ki-67高水平）患者的IDFS
ITT人群中有4425例（78.5%）进行了原发灶Ki-67检测，其中2498例Ki-67≥20%（阿贝西利组1262例，ET组1236例）。共观察到197例IDFS事件，其中阿贝西利组82例，单独ET组115例。在ITT人群Ki-67 H（≥20%）患者中，阿贝西利+ET较单独ET治疗显著降低30.9%的侵袭性疾病风险（HR 0.691，95%CI：0.519~0.920，P=0.0111），2年IDFS率分别为91.6%和87.1%，绝对获益为4.5%。
图4. ITT人群Ki-67 H患者的IDFS
在队列1人群（ALN≥4枚，或ALN 1-3枚且为组织学3级和/或肿瘤≥5cm）中[3]，有2003例Ki-67≥20%的患者（阿贝西利组1017例，ET组986例），共观察到177例IDFS事件，其中阿贝西利组71例，单独ET组106例。此队列Ki-67 H的患者中，阿贝西利+ET较单独ET治疗显著降低35.7%的侵袭性疾病风险（HR 0.643；95%CI：0.475~0.872，P=0.0042），2年IDFS率分别为91.3%和86.1%，绝对获益为5.2%。
表1. ITT和队列1人群中Ki-67 H患者的生存数据
ITT人群共观察到324例DRFS事件，其中阿贝西利组131例，单独ET组193例，与单独ET相比，显著降低31.3%的远处转移风险（HR 0.687，95%CI：0.551~0.858，P=0.0009），2年DRFS率分别为93.8%和90.8%，绝对获益为3.0%。
图5. ITT人群的DRFS
在安全性方面，没有观察到新的不良事件，与二次中期分析（IA2）相似，阿贝西利最常见的≥3级不良事件是中性粒细胞减少（18.5%）、白细胞减少（10.8%）和腹泻（7.7%）。大多数因不良事件导致的停药发生在治疗前5个月内，严重者经过暂停或下调剂量后也能够继续耐受治疗。
图5. 治疗中出现的不良事件
此次报道的MonarchE研究主要终点（PO）分析，其中位随访较前期报道延长了3.6个月，达到了19.1个月，共有395个IDFS事件。其结果再次证实，阿贝西利联合内分泌辅助治疗早期高危HR+/HER2-乳腺癌，可显著降低患者的IDFS风险和DRFS风险，并且安全性与IA2及阿贝西利已知安全性一致。
Ki-67 H（≥20%）的患者IDFS绝对获益更高，提示Ki67指标可以和淋巴结受累、肿瘤大小和组织学分级等临床病理特征相结合，用于高复发风险患者的选择，从而筛选出阿贝西利辅助治疗的优势获益人群。
阿贝西利是首个被证实在高危HR+/HER2-早期乳腺癌辅助治疗中有效、安全的CDK4/6抑制剂。该研究仍在进行中，对于Ki-67＜20%的患者获益情况将在随后的探索性分析中进行解答，而OS数据尚未成熟，其结果也同样令人期待。
[1]Johnston SRD， Harbeck N， Hegg R， et al. Abemaciclib Combined With Endocrine Therapy for the Adjuvant Treatment of HR+， HER2-， Node-Positive， High-Risk， Early Breast Cancer (MonarchE). J Clin Oncol. 2020;38(34):3987-3998.[2]Joyce O’Shaughnessy， et al. Primary Outcome Analysis of Invasive Disease-free Survival for MonarchE: Abemaciclib Combined with Adjuvant Endocrine Therapy for High Risk Early Breast Cancer. SABCS 2020， abstract GS1-01.[3]Nadia Harbeck， et al. High Ki-67 as a biomarker for identifying patients with high risk early breast cancer treated in MonarchE. SABCS 2020， abstract PD2-01.
副教授 医学博士/博士后 硕士生导师
四川大学华西医院乳腺疾病临床研究中心/肿瘤科
中国临床肿瘤学会青年专家委员会委员
中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组青年委员
四川省国际医学交流促进会理事
四川省国际医学交流促进会乳腺肿瘤专业委员会副主任委员
四川省医师协会乳腺专业分会常委，青委会副主任委员
四川省抗癌协会乳腺癌专委会青委副主任委员
四川省预防医学会乳腺疾病控制与预防分会委员
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