背景：Durvalumab(抗-PD-L1)可阻断PD-L1与其受体PD-1和B7.1的结合，从而恢复肿瘤特异性免疫。Tremelimumab可完全阻断CTLA-4与CD80和CD86的相互作用，增强并延长自然T细胞活化。两者协同增效，可全面激活T细胞。CCTG BR.34比较了接受一线durvalumab加tremelimumab（DT）联合或不联合铂类双重化疗（CT）的晚期NSCLC患者的总生存期（OS）。

 

图1. 研究设计

 

方法：301名患者被随机分配至durvalumab（1500 mg）+ tremelimumab（75 mg）及durvalumab（1500 mg）+ tremelimumab（75 mg）+CT（含铂双药化疗），之后分别接受durvalumab 1500mg维持及D +培美曲塞（非鳞状）维持治疗直至疾病进展。主要研究终点是总生存期（OS），次要研究终点包括无进展生存期（PFS），客观缓解率（ORR）和不良事件。

 

图2. 患者特征

结果：中位随访时间16.6个月，DT+CT组对比DT组OS没有统计学差异(16.6月 vs. 14.1月，HR=0.88，p=0.46）。DT+CT组的中位PFS显著延长（7.7 月vs. 3.2月，p=0.0035， HR=0.67)。DT+CT组基于iRECIST 标准评估的ORR高于DT组（27.7% vs. 14.1%， p=0.001)。

 

图3. OS和PFS数据

 

图4. ORR数据

 

预先设定的亚组分析显示，无论血浆TMB (＜20 vs.≥20 mut/Mb)、年龄、性别和吸烟状态如何，两组间均无明显差异。在本研究中PD-L1 TC水平与加用化疗后的获益无关。两组中，血浆TMB＜20 mut/Mb患者的OS和PFS相比TMB≥20 mut/Mb患者更短。

 

图5. 治疗方案对不同biomarker亚组的OS和PFS的影响

 

图6. 不同bTMB亚组的OS

 

DT+CT组毒性大于DT组，3级或3级以上不良反应（AE）发生率为82% vs. 70%(p=0.02)，最常见的AE是呼吸困难、恶心和咳嗽。免疫相关AE发生率相似。

 

图7. 发生率≥10%的治疗相关AE

 

结论：晚期NSCLC一线DT治疗中加入CT提高了ORR，延长了PFS，但未显著延长OS，治疗的不良反应比DT组严重。

 

2016年KEYNOTE-024首次证实了PD-1抑制剂作为一线治疗在PD-L1高表达（PD-L1≥50%）晚期EGFR/ALK阴性NSCLC的有效性和安全性。近几年，PD-1/PD-L1抑制剂单药或联合化疗（联合或不联合贝伐珠单抗）的确证性研究结果陆续揭晓。到目前为止，已经有2项单药研究，5项联合化疗在非鳞癌，3项联合化疗在鳞癌及1项联合化疗及贝伐珠单抗在非鳞癌的一线III期研究取得了阳性结果。PD-1/PD-L1单药在特定PD-L1表达人群或联合化疗在鳞癌和非鳞癌一线治疗中的标准地位逐渐确立。这些结果说明免疫治疗已经改变了晚期NSCLC患者的治疗策略选择，为NSCLC患者带来了更好的临床获益。

 

前期基础研究发现PD-1通路和CTLA-4通路分别在T细胞免疫的不同空间和时相发挥着调节作用。总体来说，CTLA-4通路在淋巴结中对T细胞活化增殖具有重要的调节作用，而PD-1通路主要作用在肿瘤微环境中，调节T细胞的杀伤作用。因此，抑制这两条通路，能够产生协同的抗肿瘤效应，取得1+1>2的效应，为双免疫的联合探索奠定了基础理论。因此，双免疫联合，及双免疫联合化疗一线治疗的研究也被给予了更高的期待，吸引了全世界的目光。去年ESMO上CheckMate 227研究Part 1A这部分结果终于揭开了神秘的面纱，双免疫联合治疗在PD-L1阳性（PD-L1≥1%）首次证实了其有效性和安全性，不久前在FDA获批。今年ASCO发布的3年随访数据的更新，让我们看到了双免疫联合的魅力，证实了一旦应答，双免疫更持久的特性，尤其是在PD-L1<1%的人群中有响应的患者。

 

在本次ASCO上首次报道了CheckMate 9LA短程化疗（2个周期）联合双免疫对比标准化疗在未筛选人群中取得了OS（15.6 vs. 10.9个月）及PFS（6.7 vs. 5.0个月）的双重获益。该研究证实了双免疫联合化疗在晚期NSCLC一线治疗中的优势及可行性。CCTG BR.34也是一项双免疫联合化疗的尝试，入组IVA（高风险）*或者IVB患者，两者入组比例分别为30%和70%。并选择了分期、病理类型及吸烟状态为预分层因素。从结果来看，BR34研究中DT+CT获得了ORR及PFS的显著提高（ORR提高），而OS仅延长了2.5个月，并未达到统计学差异（16.6月 vs. 14.1月，p=0.46）。相比于PD-1抑制剂的研究的阳性结果，DT+CT未达到比DT更优的OS获益。

 

研究设计不同，入组人群的差异，对照组的选择差异，PD-1或者PD-L1与CTLA-4抑制剂及化疗联合机制的差异，都可能造成不同的结果。双免疫联合化疗探讨之路仍在继续，大型III期注册临床研究Poseidon初步展现出阳性结果，具体数据有待后续大会揭晓。

 

新的探讨结果也带来新的疑问：免疫联合治疗最佳联合搭档应该具备什么特点？最佳联合时机如何？精准biomarker人群筛选的可能性及可行性如何？这些问题都需要进一步分析，及更多临床研究及实践去探索，以求患者最大化临床获益。晚期NSCLC最佳的免疫治疗，依赖于我们永不停歇的探索脚步。

 

*高风险：在近3个月中初始体重减重超过5%，LDH升高或者低分化病理类型的患者

 

参考文献

 

Natasha B. Leighl， et al. CCTG BR.34: A randomized trial of durvalumab and tremelimumab +/-platinum-based chemotherapy in patients with metastatic (Stage IV) squamous or nonsquamous non-small cell lung cancer (NSCLC). Presented at: 2020 ASCO Virtual Scientific Program; May 29， 2020. Abstract 9502.

 

专家简介

董晓荣

三级教授 主任医师 博士生导师

华中科技大学协和医院肿瘤学教研室副主任

华中科技大学协和医院肿瘤中心胸部肿瘤科主任

中国临床肿瘤学会理事

中国抗癌协会肺癌专业委员会委员

中国临床肿瘤学会免疫专业委员会委员

中国临床肿瘤学会青年专家委员会常委

中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会委员

湖北省抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会主任委员

湖北省抗癌协会肿瘤内科治疗专业委员会副主任委员