编者按：滤泡淋巴瘤（Follicular Lymphoma，FL）是最常见的惰性B细胞淋巴瘤。随着我们对疾病认识的提高及多种新型靶向药物的面市，一线治疗已逐步向“无化疗”方案转型，且可使大部分滤泡淋巴瘤患者5年总生存率超过90%。但一线治疗后2年内出现进展（POD24）和转化的患者预后不佳，仍是目前治疗难点。在过去一年中，血液肿瘤领域公布多了项针对难治复发滤泡淋巴瘤的靶向治疗研究结果，主要可分为以下4大类：Bcl-2抑制剂、针对B细胞受体（B cell receptor，BCR）以及下游通路的抑制剂、EZH2抑制剂以及靶向肿瘤免疫微环境的相关靶向药物。《肿瘤瞭望》特邀厦门大学附属第一医院徐兵教授为我们解读过去一年内难治复发滤泡淋巴瘤领域的研究进展。
一、Bcl-2抑制剂单药或联合用药在难治复发滤泡淋巴瘤中疗效欠满意
约70-80%的滤泡淋巴瘤患者合并14和18号染色体易位（t（14;18）），导致Bcl-2过表达，因此有许多学者探讨Bcl-2抑制剂Venetoclax是否能发挥抗滤泡淋巴瘤的作用。然而结果并不理想。在单药Venetoclax治疗29例难治复发的滤泡淋巴瘤患者中，总反应率（Overall Response Rate，ORR）仅为29%，完全缓解率（complete rate，CR）14%，而中位PFS仅为11个月。另一项研究探讨Venetoclax联合用药治疗难治复发滤泡淋巴瘤的疗效，研究对比利妥昔单抗联合Venetoclax组（n=52），苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）组（n=51）以及BR方案联合Venetoclax组（n=51）。研究发现，BR组ORR率68%，而R-Venetoclax组ORR率33%，而BR-Venetoclax组ORR率为64%。同时联合用药反而导致药物副反应增加，如呕吐、腹泻以及血细胞减少等。因此，该研究提示难治复发FL患者并未从Venetoclax联合用药中获益。
二、B细胞受体（B cell receptor，BCR）以及下游通路的抑制剂
1、PI3Kδ抑制剂ME-401单药或联合利妥昔单抗治疗难治复发滤泡淋巴瘤疗效值得期待
PI3K抑制剂是难治复发滤泡淋巴瘤常见的治疗药物。目前FDA批准上市的PI3kδ抑制剂Idelalisib治疗难治复发滤泡淋巴瘤的ORR为57%，CR为6%，而PI3Kγ，δ抑制剂Duvelisib治疗难治复发滤泡淋巴瘤的ORR为42%。而ME-401作为新型PI3kδ抑制剂，其小样本研究显示单药治疗难治复发滤泡淋巴瘤的ORR为77%，而联合利妥昔单抗治疗的ORR为78%。令人惊喜的是，ME-401在POD24患者中的ORR达到91%。由于上述较为理想的结果，ME-401进入Ⅲ期随机、双盲对照临床研究。
2、SYK/JAK抑制剂Cerdulatinib单药或联合利妥昔单抗治疗难治复发滤泡淋巴瘤可获得快速且持续的临床反应
Cerdulatinib是口服的，可逆性JAK1、JAK3和TYK2靶向抑制剂。针对Cerdulatinib治疗难治复发滤泡淋巴瘤的研究入组59例患者，40例单药，19例联合利妥昔单抗治疗。研究显示，单药组ORR 45%，CR率 12.5%，而联合用药组ORR 59%，CR率 11.7%。最常见≥3级副反应为脂肪酶升高（27%），粒细胞减少（18%），腹泻（12%），淀粉酶升高（10%）等。总结来看，Cerdulatinib治疗难治复发滤泡淋巴瘤可获得快速且持续的临床反应，我们期待进一步临床研究的结果。
三、EZH2抑制剂Tazemetostat治疗难治复发滤泡淋巴瘤
EZH2是滤泡淋巴瘤发病的重要基因。大约20%的FL患者携带EZH2基因突变，导致EZH2的活性升高，从而使B细胞被“锁死”在生发状态（germinal state），促使B淋巴细胞癌变。Tazemetostat可以抑制EZH2的活性，能够让B细胞继续分化或者产生细胞凋亡，达到控制肿瘤生长的目的。2019年ASH会议公布了EZH2抑制剂治疗难治复发滤泡淋巴瘤的研究结果。该研究共入组99位难治复发滤泡淋巴瘤，可评估患者96位，其中43位合并EZH2突变，53位未合并EZH2突变。结果显示在EZH2未突变组，总反应率34%，完全缓解率6%。而EZH2突变组的总反应率可达77%，但CR率并不理想，仅为6%。其中POD24患者的总反应率为65%。总体来说，EZH2抑制剂治疗副反应可控，最常见的3/4级治疗副反应为血小板减少、贫血等，将来方向是联合用药。因此，EZH2抑制剂有望成为合并EZH2突变、难治复发滤泡淋巴瘤患者的治疗新选择。
四、肿瘤免疫微环境的相关靶向药物
1、Polatuzumab Vedotin联合Obinutuzumab以及来那度胺治疗难治复发滤泡淋巴瘤
Polatuzumab Vedotin是CD79b抗体耦连剂。2019年美国FDA已批准该新药治疗难治复发弥漫大B细胞淋巴瘤。2019年ASH公布了Pola联合Obinutuzumab以及来那度胺治疗难治复发FL结果。该临床研究入组65位难治复发滤泡淋巴瘤患者，治疗总反应率达75%，CR率61%。随访11.79月后，中位PFS未达到，1年PFS 83.4%。但该方案的副反应率较高，所有患者均发生不同程度的毒副反应，84%患者出现3-4级以上毒副反应，最常见的为粒细胞缺乏，血小板减少以及感染。总结来看，上述方案可以使患者达到较为理想的缓解率，但毒副反应较大。
2、Obinutuzumab联合PD-1单抗以及来那度胺治疗难治复发滤泡淋巴瘤疗效
既往研究显示，单药PD-1单抗治疗难治复发滤泡淋巴瘤的疗效不佳。Nivolumab治疗92例难治复发滤泡淋巴瘤，ORR仅4%，CR 1%。而PD-1单抗联合利妥昔单抗可以提高患者反应率，R-Pembrolizumab方案的ORR为64%，而CR为48%。在上述研究的基础上，2019年ASH发布一项2期单臂临床研究结果，评估Obinutuzumab联合来那度胺以及PD-1单抗（G-LEN-ATEZO方案）诱导和维持方案治疗R/R FL患者的疗效和安全性。研究显示，联合方案可使患者ORR率达84%，CR率75%，预计1年PFS为77.5%，且伴/不伴POD24的2组人群之间的PFS并无统计学差异。该研究提示，包括POD24在内的RRFL患者可以从该研究方案中获益。
3、Mosunetuzumab（CD20-CD3）双特异性单抗治疗预后不良（包括CAR-T治疗失败）的RRFL患者疗效理想
Mosunetuzumab是靶向CD20以及CD3的双特异性单抗，该药一方面可以结合靶向B细胞表面表达的CD20抗原，另一方面可以结合T细胞表面的CD3受体。从而将患者的T细胞募集到B细胞周围，并且激活T细胞消灭B细胞。本次ASH会议公布的是Mosunetuzumab治疗难治复发滤泡淋巴瘤的研究结果。该研究针对61例可评估难治复发滤泡淋巴瘤患者，大部分为超过2线治疗后难治（43/61），有POD24（33/61）或PI3k抑制剂难治（9/61）。Mosunetuzumab单药治疗可使上述患者的ORR率达到63.9%，CR率44.3%，对于多线难治复发RRFL患者疗效极为理想。该双抗有望为多线难治复发滤泡淋巴瘤患者带来福音。
展望
滤泡淋巴瘤作为惰性B细胞淋巴瘤，目前靶向治疗为主的“无方案”治疗方案已成为初诊以及难治复发FL治疗的趋势。展望未来，我们期待有更加安全有效的新型靶向药物及免疫治疗等治疗方案应用于临床，在避免过度治疗的同时，最终改善FL患者的结局。
专家简介
徐兵教授
主任医师、教授、博士生导师
厦门大学医学院血液病研究所所长
厦门大学附属第一医院院务委员、血液科主任、内科教研室主任、内科规培基地主任
英国剑桥大学访问学者
中国医药教育学会淋巴瘤专委会副主任委员
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委
中国老年医学学会白血病学术工作委员会主任委员
中国医师协会血液病医师分会委员
福建省医学会血液病学分会副主任委员
获省部级科技进步二等奖2项、三等奖8项，主持国家自然科学基金4项，以第一或通讯作者发表论文170余篇，其中SCI论文47篇， 影响因子超过150分。
林志娟
医学博士，副主任医师
北京大学临床医学八年制毕业
美国克利夫兰医学中心访问学者
中国抗癌协会血液肿瘤专委会青年委员
中国康复医学会血液病康复专业委员会青年委员
福建省抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员
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