编者按：塞瑞替尼是中国CFDA批准的第一个进入国内临床的二代ALK抑制剂，ASCEND系列研究中显现出塞瑞替尼在作用机制方面优于一代ALK抑制剂的多项特征，例如对ALK位点的结合作用更强、通过血脑屏障能力更强、对多种ALK耐药基因抑制作用更强等。《肿瘤瞭望》有幸邀请到中国医科大学附属盛京医院张晓晔教授，为我们分享塞瑞替尼临床研究中的亮点及临床治疗中常见的关键问题。
张晓晔教授
《肿瘤瞭望》：ASCEND-3研究是评估塞瑞替尼750mg空腹剂量在多线化疗之后的疗效，中位无进展生存时间（PFS）经第三方评估达19.4个月，总生存时间（OS）超过4年，您认为这对临床有何指导意义？
张晓晔教授：ALK阳性突变被认为是钻石突变，具有ALK融合基因的非小细胞肺癌（NSCLC）患者采用ALK抑制剂的疗效较好，而ASCEND-3研究结果再次证实了这一观点。
ASCEND-3研究有两个值得注意的人群特征。第一，在124例入组患者中只有1例为一线治疗，其余均为多线治疗，有1/4的患者接受过三线及以上的治疗，即塞瑞替尼在应用时已为四线或四线以上治疗；第二，这项研究中有40%的患者存在脑转移。多线治疗及脑转移患者一般治疗疗效较差，但是在ASCEND-3研究中却取得了很好的疗效，中位PFS经第三方评估达19.4个月，OS达到51.3个月。这样的结果提示我们，一旦发现ALK基因阳性，应使用ALK抑制剂治疗。
在临床中我们也有遇到过ALK阳性患者在一线治疗失败后，出现肺癌阻塞气道造成呼吸困难，在应用ALK抑制剂后第2天呼吸困难症状即得到缓解，一周后复查胸部CT提示阻塞气道的肿瘤组织已缩小2/3以上。由此可见，二代ALK抑制剂塞瑞替尼即使在经历多线治疗后介入，仍能获得较好的疗效和长期生存。
在近期的ASCEND-8研究中，塞瑞替尼450mg剂量较750mg剂量疗效更优。这一结果可能与塞瑞替尼的药物特性有关。药物分为时间依赖性和浓度依赖性，个人认为塞瑞替尼可能为时间依赖性药物。因此，只要达到一定的药物有效浓度，再提高浓度对疗效影响不大，而疗效与药物持续时间有关。在ASCEND-8研究中，经第三方评估随访时间已经超过了25个月，450 mg组的缓解持续时间（DOR）尚未达到，优于750 mg空腹组（15.4个月）；中位PFS 450 mg组亦未达到，750 mg组为12.2个月，并且450mg组患者依从性更好、药物副作用更小。
对于需要长期服药的患者来说，塞瑞替尼450mg顺应性更好，也能使患者获得长期生存获益。
《肿瘤瞭望》：ALK阳性NSCLC的患者的总生存获得显著延长，目前已经超过5年。真实世界数据中更是超过7年，对于长期生存，您觉得有哪些因素最为关键？
张晓晔教授：在法国真实世界研究中，ALK阳性晚期NSCLC患者一线应用克唑替尼耐药后，分为三组患者，一组后续使用最佳支持治疗，一组序贯非二代ALK抑制剂治疗，另一组序贯二代ALK抑制剂治疗，其中75%患者接受了二代塞瑞替尼的治疗，这部分患者的中位OS达到了89个月，已超过7年，可见一线克唑替尼进展后选择二代ALK抑制剂塞瑞替尼疗效卓越，患者可获得长期生存。
ALK阳性NSCLC患者能获得长期生存的关键因素有四点。第一点，如前所述，ALK通路被誉为钻石突变，靶向药物疗效较好。第二点，合理的排兵布阵很重要，正如真实世界研究中所反映的，一线进展后选择二代ALK抑制剂，患者生存可得到改善。第三点，药物副作用可耐受。在ASCEND-8研究之前，塞瑞替尼均采用750mg的日剂量，因不良反应终止治疗的患者比例较高，由此影响到疗效。而ASCEND-8研究证实，塞瑞替尼450mg剂量较750mg剂量不仅明显改善了不良反应，而且疗效有进一步提升。因此，选择最合适剂量而非最大耐受剂量至关重要。第四点是药物的可及性。目前塞瑞替尼等ALK抑制剂已进入医保，降价幅度较大，药物可得性提高，使患者能够实现长期生存。
《肿瘤瞭望》：ALK阳性NSCLC患者一线使用克唑替尼进展后，您觉得是否有必要再次进行NGS测序？
张晓晔教授：耐药进展后进行NGS是非常有必要的。精准治疗的前提是精准检测，一代ALK抑制剂耐药后可出现多种类型的耐药形式，例如ALK激酶区二次突变、ALK融合基因拷贝数扩增、旁路激活、组织学类型转化等。举例来说，一代ALK抑制剂克唑替尼耐药后，可出现L1196M基因突变，二代ALK抑制剂塞瑞替尼对于这一突变位点的IC50很低，仅9.3 nmol/L，因此塞瑞替尼对这一突变的疗效特别好，又例如I1171T突变在二代ALK抑制剂中只有塞瑞替尼有疗效。因此，精准的二次检测十分重要。
《肿瘤瞭望》：塞瑞替尼剂量从750mg调整至450mg后，在全人群的临床疗效中展现了明显的进展。同时，在基线有脑转移的人群中也看到了更高的ORR，您对450mg随餐剂量下的塞瑞替尼在ALK脑转移患者中的疗效如何评价？
张晓晔教授：二代ALK抑制剂塞瑞替尼更易透过血脑屏障，从实验数据来看，其脑脊液浓度/全身血药浓度为15%，塞瑞替尼对ALK靶点的抑制能力约为克唑替尼的20倍，甚至为二代ALK抑制剂阿来替尼的13倍。因此，依据塞瑞替尼对ALK靶点的高亲和力，可以达到有效的脑转移治疗药物浓度。而这些数据均为无脑转移状态下得到的结果，一旦出现脑转移，血脑屏障受到破坏，塞瑞替尼突破血脑屏障的机会将更多。
脑转移患者预后差，有症状及无症状的脑转移患者，若放弃治疗，中位生存时间约1个月和3个月，若经过治疗，中位生存时间约4个月和7个月左右，但是，对于ALK阳性NSCLC患者，积极地给予ALK抑制剂治疗，在获得良好疗效的同时，可能获得长期生存。
专家简介
张晓晔教授
博士，博士研究生导师
主任医师，盛京医院第四肿瘤科主任，肿瘤内科专业
辽宁省第三批百千万人才工程千人层次人选
辽宁省抗癌协会第一届老年肿瘤专业委员会候任主委
辽宁省抗癌协会第三届生物治疗专业委员会候任主委
世界华人肿瘤医师协会胸部肿瘤专业委员会常务委员
中国医药教育协会疑难肿瘤专业委员会常务委员
辽宁省医学会呼吸病学分会第九届委员会委员
中国中医药促进会心身医学专业委员会委员
副主编：《中国比较医学杂志》第四届编辑委员会
曾获得三项国家自然科学基金，两项辽宁省自然科学基金，获辽宁省科技进步二等奖。在国内、外发表论文64篇，累计影响因子36.9，单篇最高15.239（2017）。
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