导读:FAKTION研究是针对芳香化酶抑制剂治疗后仍有进展的ER+/HER2-转移性绝经后乳腺癌的Ⅱ期研究，旨在评估氟维司群联合capivasertib（AZD5363，一种高选择性口服小分子AKT抑制剂）的疗效和安全性。该研究在2019年ASCO大会上进行了首次口头报告。近日，该研究论文在线发表于《柳叶刀·肿瘤学》，capivasertib可显著改善晚期乳腺癌AI耐药后患者的无进展生存。
乳腺癌是常见的一种恶性肿瘤，其中大部分患者为激素受体阳性乳腺癌，内分泌治疗是激素受体阳性患者的重要治疗手段，但大部分患者在治疗过程中会出现疾病耐药。为克服疾病耐药，研究者开展了众多相关研究。
capivasertib（AZD5363）是一种对丝氨酸/苏氨酸激酶三种亚型都有效的选择性口服小分子AKT抑制剂。在一项随机、双盲的安慰剂对照Ⅱ期试验中，研究者从英国19家医院招募患者，这些患者均为18岁以上成年女性，ECOG评分为0-2分并且为ER+/HER2-转移性或局部晚期而不能实施手术的乳腺癌患者，这些患者应用芳香化酶抑制剂后出现复发或疾病进展。
研究者按1:1比例将这些患者随机分配并给予肌注氟维司群 500 mg（第一天），第28天开始（第1周期的15天增加一次负荷剂量）接受间歇性口服两次 capivasertib 400 mg或安慰剂（从第1周期第15天开始，服药4天，停3天），直到出现疾病进展，或不可耐受的药物毒性反应，以及失访或患者意愿改变。
治疗患者分配使用交互式网络响应系统，采用最小化方法（20%随机元素）和下列最小化因素：可测量或不可测量的疾病、初级或次级芳香化酶抑制剂耐药性、PIK3CA状态和PTEN状态。主要终点为无进展生存期（PFS），单侧α值为0-20。目前患者招募已经完成，并且正在进行后续研究。该试验在ClinicalTrials.gov上注册，编号NCT01992952。
患者入组流程
2015年3月至2018年3月，共对183例患者进行了入组筛查，其中140例（76%）患者符合入组条件并被随机分配到氟维司群+capivasertib组（n=69）或氟维司群+安慰剂组（n=71）。无进展生存的中位随访时间为4.9个月（IQR 1.6-11.6）。在对无进展生存期进行初步分析时（2019年1月30日），共发生112例无进展生存期事件，其中69例（71%）发生在capivasertib组，而安慰剂组为63例（89%）。
capivasertib组的中位无进展生存期为10.3个月（95% CI： 5.0-13.2），安慰剂组的中位无进展生存期为4.8个月（95% CI：3.1-7.7），未调整的危险比（HR）为0.58（95% CI：0.39-0.84），有利于capivasertib组（双侧p=0.0044；单边对数秩检验p=0.0018）。
两组患者PFS对比
进一步的分析发现，capivasertib在PI3K通路无突变的患者中效果更好（HR 0.56，95%CI 0.33-0.96；p=0.035）。但目前还没有观察到capivasertib对患者的总生存（OS）带来获益（HR 0.59， 95%CI 0.34-1.05; p=0.071），仍需进一步的随访观察。
无PI3K通路突变亚组患者PFS
最常见的3-4级不良事件是高血压，capivasertib组69例患者22例（32%）出现，和安慰剂组71例患者中17例（24%）出现；腹泻10（14%）vs 3（4%），皮疹14（20%）vs 0、感染4（6%）vs 2(3%）、疲劳1（1%）vs 3（4%）。严重不良反应仅发生在capivasertib组，其中急性肾损伤（2例）、腹泻（3例）、皮疹（2例）、高血糖（1例）、意识丧失（1例）、败血症（1例）、呕吐（1例）。1例死于非典型肺部感染，经评估可能与capivasertib治疗有关。capivasertib组中还有一例死亡原因不明；两组中剩下的所有死亡病例（19例发生在capivasertib组，31例发生在安慰剂组）均与疾病相关。
该研究表明，在AI进展后的晚期ER阳性乳腺癌患者中，与安慰剂相比，capivasertib可显著改善患者无进展生存期。因此，capivasertib和氟维司群的组合值得在Ⅲ期试验中进一步研究。
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