IRF4在多发性骨髓瘤中通过NF-κB依赖表达和功能缺失突变而发生相互失调

第一作者：戴云  

通讯作者：靳凤艳 吉林大学第一医院

摘要号：687   

类型：Oral   

时间：12月9日， 11:00 AM

地点：W224CDGH， Level 2 (Orange County Convention Center)

研究简介：

背景：干扰素调节因子4（IRF4）是一种转录因子，参与B细胞活化及浆细胞分化等过程。在多发性骨髓瘤（MM）中，IRF4被认为是CRBN/IKZF调控MYC表达的主要下游靶点，IRF4在MM细胞中的表达和功能调控尚不清楚。

方法：该研究采用DNA测序，全外显子RNA测序、定量蛋白质组学和翻译后修饰（PTMS）绘图等技术来探索初治MM患者样本或耐药细胞系中的基因突变、转录调控异常或翻译后修饰（PTM）变化等。流式细胞术、定量PCR和Western blot方法用于监测细胞凋亡或靶基因的mRNA和蛋白表达水平。分别用野生型或突变型IRF4对研究样本进行稳定转染以评价IRF4基因的功能，通过MM全基因组GEP数据库分析来验证IRF4及其靶基因在MM患者中的临床意义。

结果：①硼替佐米（BTZ）耐药的MM细胞表现出典型和非典型NF-κB信号级联的多个关键蛋白水平的显著增加，这与NF-κB转录活性增加有关。②野生型IRF4的过度表达急剧降低了药物对BTZ单独或与NFκB抑制剂联合的敏感性。但IRF4过表达并不能阻止NF-κB依赖基因（如bcl-xl、TNFAIP3/A20）的失活和下调，这表明IRF4作用于NF-κB的下游。③IRF4过表达未能恢复MYC的表达，而CIAP1和Mcl-1在mRNA水平和蛋白水平的表达均显著下调。并且IAP抑制剂（Birinapant/TL32711）或Mcl-1抑制剂（S63845）均可克服IRF4过表达所致的BTZ耐药性。

结论：IRF4在MM细胞中高表达，可能通过NF-κB依赖的机制作用于NF-κB信号通路的下游，直接作用于CIAP1和MCL-1从而产生耐药性（并非作用于MYC）。然而，在MM患者中的IRF4点突变（至少在某些赖氨酸位点）可能导致功能丧失，或许预示更好的生存结局。

抑制YAP蛋白或可作为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的新型治疗方法

第一作者：周香香  

通讯作者：王欣 山东大学附属省立医院

摘要号：808  

类型：Oral   

时间：12月9日 5:15 PM

地点：W304ABCD， Level 3 (Orange County Convention Center)

研究简介：

背景：转录共激活因子相关蛋白（YAP）是一种重要的转录调控因子及Hippo信号通路上的效应器，在多种恶性肿瘤的发病中具有关键作用。该研究旨在探索Hippo-YAP在弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中的功能和机制，进而为DLBCL提供潜在的新治疗策略。

方法：对60例初诊DLBCL患者和30例淋巴结反应性增生患者进行淋巴结活检，通过RNAi介导的基因敲除和CRISPR/Cas9介导的基因缺失来检测YAP的生物学功能。

结果：①在60例初诊DLBCL患者中证实了YAP蛋白存在高表达，生存分析显示YAP表达与疾病侵袭性相关。②YAP基因敲除可显著抑制DLBCL细胞增殖，促进细胞周期阻滞，应用YAP抑制剂维替波芬（VP）可显著促进DLBCL细胞凋亡、细胞周期阻滞及抑制增殖，并且VP对DLBCL细胞的增殖抑制作用具有剂量和时间依赖性。

结论：该研究表明，在DLBCL中阻断YAP是一种有效的治疗方法，维替波芬（VP）是临床上使用的光敏剂，它可通过破坏YAP-TEAD复合体来发挥抗肿瘤作用。本研究通过探讨YAP在DLBCL中的调控机制，将可能在DLBCL治疗中寻找到新的治疗靶点及治疗选择。

II期研究—— Orelabrutinib单药在中国复发难治套细胞淋巴（R/R-MCL）患者中的疗效及安全性

第一作者：宋玉琴  

通讯作者：朱军 北京大学肿瘤医院

摘要号：755   

类型：Oral   

时间：12月9日，3:45 PM

地点：W311EFGH， Level 3 (Orange County Convention Center)

研究简介：

背景：伊布替尼被FDA批准用于R/R-MCL治疗，但其副作用仍不可小觑，为了提高BTK抑制剂的安全性，我们致力于研发出具有更高靶点选择性的新型BTK抑制剂。

方法：共纳入106例中国R/R-MCL患者，采用Orelabrutinib单药治疗，旨在探讨其对R/R-MCL患者的疗效及安全性。主要终点为ORR，次要终点为缓解持续时间（DOR）和安全性。

结果：①共有97例患者可进行疗效评估，客观缓解率（ORR）为82.5%；完全缓解率（CR）为24.7%；部分缓解率为57.7%；病情稳定（SD）为9.3%；疾病总控制率（DCR）达91.8%；中位缓解持续时间（DOR）尚未达到。②最常见的不良反应包括血小板减少、中性粒细胞减少、呼吸系统感染以及皮疹。常见的3级或以上的AE为是血小板减少（12.3%）；尚无2级及以上出血事件；未观察到与治疗相关的3级胃肠道或心脏毒性。此外，在106例患者中，25例发生严重的不良反应，其中13例与治疗相关。结论： 该研究显示，orelabrutinib对R/R-MCL患者有效，且安全性及耐受性好。

DDGP方案 vs SMILE方案在初治进展期ENKTL患者中的疗效及安全性比较

第一作者：王新华  

通讯作者：张明智 郑州大学第一附属医院

摘要号：463   

类型：Oral   

时间：12月8号 12:00 PM

地点：Valencia D (W415D)， Level 4 (Orange County Convention Center)

研究简介：

背景：进展期（III/IV）ENKTL患者预后差，传统CHOP样方案化疗反应差，5年总生存（OS）率仅30%。SMILE方案虽然对ENKTL患者有效，但毒副作用限制了其在临床中的应用。该研究旨在比较新型化疗方案DDGP（地塞米松、顺铂、吉西他滨和培门冬酶）方案与SMILE方案在初治进展期ENKTL患者中的疗效及安全性。

方法：纳入87例初治进展期ENKTL患者，患者被随机分至DDGP方案组或SMILE方案进行治疗。主要研究终点为无进展生存期（PFS），次要研究终点包括总反应率（ORR）和总生存期（OS）。

结果：中位随访41.5个月，结果显示：①在疗效上，SMILE组的中位PFS和OS分别为6.83个月和75.2个月，而DDGP组的中位PFS和OS均尚未达到。DDGP组的3年PFS率和5年OS率均明显高于SMILE组（3年PFS率：56.6% vs 41.8%，P=0.004；5年OS率：74.3% vs 51.7%，p=0.02）。DDGP组的总反应率（ORR）明显高于SMILE组，分别为90% vs 60%（p=0.002）②在安全性方面，SMILE组中的3/4级血液学毒性（如白细胞减少、中性粒细胞减少发生率）等较之于DDGP组明显升高（p=0.022及0.015）。非血液学毒性（包括转氨酶升高、粘膜炎和过敏等）也是SMILE组同样高于DDGP组（P均<0.05）。

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结论：该研究表明，对于初治的进展期ENKTL患者而言，DDGP方案可以延长生存，其疗效及安全性优于SMILE方案。