阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）是一种罕见且危及生命的血液病，由于补体生物学的复杂性和致病病理学的多种途径，目前仍然存在巨大未被满足的临床需求，亟需具有比当前疗法更好的疗效和给药便利性的下一代药物。在刚刚举行的第65届美国血液学会（ASH)上，中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）张凤奎教授、北京协和医院韩冰教授团队口头报告的一项研究（摘要号：572），探讨了双功能C5抗体/H因子融合蛋白KP104在未接受补体抑制剂治疗的PNH患者中的安全性和有效性，为破解这一难题带来希望，该口头报告同时入选“2024年ASH亮点”。本期《肿瘤瞭望》特别整理如下。
编者按：阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）是一种罕见且危及生命的血液病，由于补体生物学的复杂性和致病病理学的多种途径，目前仍然存在巨大未被满足的临床需求，亟需具有比当前疗法更好的疗效和给药便利性的下一代药物。在刚刚举行的第65届美国血液学会（ASH)上，中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）张凤奎教授、北京协和医院韩冰教授团队口头报告的一项研究（摘要号：572），探讨了双功能C5抗体/H因子融合蛋白KP104在未接受补体抑制剂治疗的PNH患者中的安全性和有效性，为破解这一难题带来希望，该口头报告同时入选“2024年ASH亮点”。本期《肿瘤瞭望》特别整理如下。
研究介绍
KP104，一种双功能C5抗体/H因子融合蛋白，II期临床结果显示在未接受补体抑制剂治疗的PNH患者中可同时有效控制血管内和血管外溶血
背景
阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)是一种罕见且危及生命的血液病，其特征是通过终末和替代途径（TP和AP）的补体激活介导的血管内和血管外溶血（IVH和EVH）。目前PNH的治疗方案仅限于解决单一补体途径，导致要么TP抑制剂无法解决EVH，要么AP抑制剂可使患者面临危及生命的突破性溶血风险（Notaro等人，N Engl J Med 2022；387:160-6）。KP104是一种创新的融合蛋白，由人源化抗C5mAb和补体调节因子H的功能结构域组成，以抑制TP和AP的激活。我们在此报告了KP104在未接受补体抑制剂治疗的PNH患者中的II期研究中期结果。
方法
这项开放标签II期临床试验（NCT05476887）旨在评估KP104在既往未接受补体抑制剂治疗的PNH患者中的疗效、安全性、耐受性、药代动力学（PK）和药效学（PD）。该研究的主要临床疗效评估指标包括乳酸脱氢酶(LDH)和血红蛋白(Hgb)水平、输血需求和FACIT-疲劳评分。该研究的第一部分由三个队列组成，每个队列招募6名患者。该研究包括KP104给药方案的12或13周的初始治疗期，以及随后9个月的延长治疗期。每个队列的具体给药方案如下：
队列1：1200 mg IV（第1天）+720 mg SC QW（第8天开始）
队列2：2400 mg IV（第1天）+1920 mg SC Q2W（第8天开始）
队列3：3600 mg IV（第1天）+2880 mg SC Q2W（第8天开始）
图1.研究设计
结果
中期分析时，18名患者均完成了24/25周的三个递增剂量的治疗。其中5名男性和13名女性，平均年龄（37.1±14.8）岁，研究前12个月平均需要3次输血，10名患者既往被诊断为再生障碍性贫血。基线平均血红蛋白和LDH水平分别为（7.0±1.5）g/dL、（1831.1±478.6）U/L。
表1.患者基线特征
在24/25周治疗期间，患者的血红蛋白水平出现了快速和持续的改善：100%(18/18)患者达到了增加≥2 g/dL的水平（图2），56%(10/18)达到了血红蛋白正常化(≥12 g/dL)，而其余的患者接近正常水平；队列1、2和3的血红蛋白平均水平为11.7 g/dL(SD 1.0)、14.2 g/dL(SD 1.9)和12.5 g/dL(SD 1.9)(图3)。
图2.平均Hgb水平变化
图3.平均Hgb水平
患者显示LDH水平迅速下降并持续控制：在24/25周，83%(15/18)患者的LDH水平持续低于1.5×ULN，72%(13/18)患者的LDH水平维持在1×ULN以下(图4)。
图4.平均LDH水平
所有患者在KP104治疗期间（从第1天到第24/25周）均不需要输血。所有其他次要终点均有显著的临床改善：在所有三个队列中观察到网织红细胞绝对计数、胆红素水平和FACIT-疲劳评分均具有一致性的显著改善。KP104是安全的，耐受性良好，没有3级或以上的治疗期间不良事件(TEAEs)。常见的不良事件(AEs)包括一过性注射部位硬结、头痛和COVID-19感染，所有这些都得到迅速地恢复。
结论
这项2期研究的中期结果证明了KP104在未接受补体抑制剂治疗的PNH患者中有效控制IVH和EVH的安全性和有效性。这些发现提供了令人信服的临床证据，表明靶向AP和TP的双功能抑制剂可适当地解决目前单一补体途径抑制剂相关的治疗缺口，从而可能消除对繁琐且昂贵的联合治疗的需要。
研究者说
阵发性睡眠性血红蛋白尿症是一种罕见的、危及生命的血液疾病，由属于先天免疫系统的补体系统的过度活动引起。PNH以红细胞破坏、血栓形成和骨髓功能受损为特征，每百万人中有1到5人受此病影响。由于补体生物学的复杂性和PNH致病病理学的多种途径，仍然存在巨大未被满足的临床需求，亟需具有比当前疗法更好的疗效和给药便利性的下一代药物。目前的治疗包括C5抑制剂，但无法解决与替代途径相关的EVH，或是C3抑制剂，可能解决EVH，但有存在不能充分阻断下游C5的问题，导致危及生命的突破性溶血。
KP104是由宋文儒教授领衔的科越公司研发的、一种具有独特作用机制的全球首创双功能补体生物药，可同时选择性抑制补体旁路和末端途径，提供一种强大的协同机制且可能更加有选择性的精准治疗补体介导的疾病。在本次ASH大会上，我们团队口头报告的这项针对未接受补体抑制剂治疗的PNH患者的II期研究显示出积极结果，18名患者完成了24/25周治疗，中期分析表明KP104是安全的，耐受性良好，并成功达到了所有主要和次要终点。KP104有效地控制血管内和血管外溶血，在不输血的情况下，所有18名患者的血红蛋白均比基线增加了≥2 g/dL，并且大多数患者的血红蛋白和LDH水平都达到了正常范围。中期结果支持将KP104推进到III期临床研究，作为PNH患者潜在的最佳和安全治疗，以解决目前未被满足的临床需求。值得一提的是，这项KP104口头报告除入选“2024年ASH亮点”外，在ASH主席研讨会上也很荣幸被认可并位列“2023年ASH新型PNH抑制剂名单”的首位。
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张凤奎教授
博士，主任医师，教授，博士生导师
中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）
中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）贫血诊疗中心主任
中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）国家新药临床试验机构主任
研究方向：造血系统红细胞疾病临床及实验研究
率先系统报告我国大颗粒淋巴细胞白血病、先天性红细胞生成异常性贫血、再障造血细胞遗传不稳定性、一线应用ATG联合CsA及大剂量环磷酰胺治疗再障等。
《中华血液学杂志》副总编和多个血液专业杂志编委。
主持和参与多项课题研究，发表论文九十余篇。
曾多次被评为先进工作者、优秀共产党员、医科院优秀教师和天津市“五一劳动奖章”。
韩冰教授
博士，北京协和医院血液内科主任医师，教授，博士生导师
北京协和医院血液科红细胞疾病组组长
国际IPIG工作组核心成员
中华医学会血液学分会红细胞疾病组副主任委员
中华医学会血液学分会罕见病学组PNH组长
中华医学会老年医学会血液学分会第二届委员会红细胞疾病学术工作委员会副主任委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会MDS和MPN工作组第二届委员会副组长
中国女医师协会MDS疾病组副组长
北京癌症防治学会红细胞专委会副主任委员
白求恩精神研究会检验医学分会细胞形态学专业委员会副主任委员
中国医师协会检验分会红细胞疾病诊断副主任委员
中华医学会老年血液分会常委
世界中医药联盟常务理事
北京罕见病学会委员
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