目前对于HR+/HER2-晚期乳腺癌，在没有内脏危象时，各大指南均推荐内分泌治疗作为首选，而随着CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）、mTOR抑制剂、PI3K抑制剂、组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂等药物的问世，“内分泌＋”的最佳联合时代已经到来，改变了晚期HR+/HER2-乳腺癌的治疗格局。尤其是CDK4/6i （Palbociclib、Ribociclib、Abemaciclib），凭借在PALOMA、MONALEESA及MONARCH系列研究中的出色表现备受瞩目，其中MONARCH-1研究显示Abemaciclib单药在经治患者中显示出6个月的DFS改善，从而获批单药应用于未经CDK4/6i 治疗的患者。由于上述系列研究的结果，联合CDK4/6i成为各大指南对HR+/HER2-晚期乳腺癌一线/二线推荐策略。其中Palbociclib 已在中国上市，被越来越多的应用于中国晚期HR+/HER2-乳腺癌患者。
尽管CDK4/6i取得了非常不错的临床疗效，然而目前并无可靠的标记鉴别哪些患者更能从联合治疗中获益，大家也更关心CDK4/6i耐药后治疗选择的问题。2019 ASCO大会上公布了两项相关的研究结果，对CDK4/6i治疗晚期HR+/HER2-乳腺癌的实践和研究有较好借鉴意义。
研究介绍
第一项研究（摘要号：1057）回顾性研究了对于Palbociclib治疗产生耐药以后，尝试再用Abemaciclib进行治疗。本研究回顾分析了美国医疗中心经过Palbociclib治疗后使用Abemaciclib的58位患者，23例（39.7%）患者在使用过Palbociclib后使用Abemaciclib时显示初始耐药（定义≤120天），27例（46.6%）患者在使用过Palbociclib后使用Abemaciclib时显示有临床获益（定义>120天，目前中位治疗时间251天，11/58例患者仍在治疗中），其中包括单药使用Abemaciclib（9/27）。
此次中期分析显示：初始使用过Palbociclib后使用Abemaciclib的中位PFS为5.4月（95%CI 3.5-8.0），Abemaciclib在之前使用过CDK4/6i的患者中耐受性良好；8/58患者因毒性停止治疗，导致Abemaciclib减量最常见的副作用是腹泻、乏力和中性粒细胞减少；导致Abemaciclib治疗中断最常见的副作用是转氨酶升高。
第二项研究（摘要号：1053）则对于CDK4/6i是否能够持续或再次使用进行探讨，通过回顾性随机研究试图回答这个问题，结果令人期待。本研究是一项大规模的单中心回顾性分析，试图评估CDK4/6i 方案再次使用的观点。有趣的是，尽管在使用一线的CDK4/6i（Palbociclib/Ribociclib）反应评估时影像学进展，其中一部分患者使用含Abemaciclib的方案后肿瘤回缩，这与在其他回顾性分析中报道的一致。
研究点评
目前三种CDK4/6抑制剂Palbociclib、Ribociclib和Abemaciclib已成为晚期HR+/HER2-乳腺癌的标准治疗。大型的Ⅲ期研究中，上述三种药物分别与AI联合，三种药物治疗作用相似，无论一线还是二线均显示较单药更好的疗效。三种CDK4/6i具体机制又有不同，Palbociclib和Ribociclib均为3/1方案，而Abemaciclib则是持续给药。
上述第一个研究（摘要号：1057）当中我们看到前线使用CDK4/6抑制剂Palbociclib出现进展，后线继续采用另外的一个CDK4/6抑制剂Abemaciclib。其中20例病人在Palbociclib进展以后直接后续就使用Abemaciclib，另外还有38例病人是进展之后后续使用了其他非CDK4/6抑制剂的治疗方案，然后再来使用Abemaciclib，我们可以看到总体的58例人群，他们的中位PFS还是不错的，有5.4个月。使用Palbociclib后进展，直接使用Abemaciclib的20例病人当中，可以看到他们的中位PFS非常好，有8.1个月，后线接受了其他治疗以后再接受Abemaciclib的病人，中位PFS只有3.9个月。有23例病人出现了原发耐药，在4个月以内就进展了，有11例病人目前仍在使用Abemaciclib中。所以这个研究给了我们一些提示，对于Palbociclib治疗进展以后使用其它的CDK4/6抑制剂Abemaciclib还是一个可以考虑的选择。
对于复发转移阶段曲妥珠单抗治疗后疾病进展的乳腺癌患者，继续使用曲妥珠单抗的预后优于停用靶向治疗的患者，提示持续的HER2通路抑制可使患者获益。而对于CDK4/6i是否可采用同样的策略，上述第二个研究（摘要号：1053）做了尝试。这个回顾性研究尝试了CDK4/6i跨线使用以及更换不同的CDK4/6i持续抑制CDK4/6信号通路。135例ER+MBC患者接收至少两线的含CDK4/6i的晚期治疗，50例患者接收3线含CDK4/6i的晚期治疗。队列2和3中二线中位使用时间为5个月左右，部分患者虽然在第一次CDK4/6治疗（24/84-29%）后进展，第二次使用CDK4/6i后（7/24 - 29%），在第一次反应影像评估时，却达到了肿瘤回缩和临床获益。
这些回顾性研究至少提示我们在CDK4/6i进展后继续使用或者更换另一种CDK4/6i，部分病人得到了比较好的疗效，也有些病人治疗后出现比较快的进展，但也有部分进展的病人继续使用后再次出现了肿瘤的退缩。这提示可能有些病人在Palbociclib耐药以后对其它的CDK4/6i也会耐药，换句话说不同的CDK4/6i可能存在共同的耐药机制。但是也有些病人出现了肿瘤退缩，提示可能是肿瘤退缩的机制不同，或者肿瘤反应的时间不一样，或者说部分人群三种CDK4/6抑制剂的耐药机制是不同的，不产生交叉耐药。
当然，这两个都是回顾性研究，病例数较少，并不能改变我们的临床实践，只是给了我们一些提示，需要更多临床数据的积累及前瞻性的研究去验证。希望能够找到关于CDK4/6抑制剂耐药及预测疗效有效的Biomarker指导不同的CDK4/6抑制剂在激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌病人中的治疗，也提示对这类病人最佳的药物组合及全程管理仍有待更多的探索。
专家简介
郭 宇
宁波市第一医院甲状腺乳腺外科科主任，主任医师，硕士研究生导师
现任：
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会委员浙江分会常委
浙江省医师协会乳腺癌专业委员会常委
浙江省中西医结合学会乳腺专业委员会常委
浙江省抗癌协会乳腺专业委员会委员
浙江省抗癌协会甲状腺专业委员会委员
浙江省医学会甲状腺专业委员会委员
宁波市医学会乳腺疾病分会副主任委员
宁波市医学会甲状腺疾病分会副主任委员
宁波市中西医结合甲状腺乳腺专业委员会副主任委员
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