编者按：瑞士巴塞尔，2018年11月16日，诺华公司日前宣布，美国食品和药品监督管理局（FDA）通过扩大艾曲泊帕（eltrombopag）的适应症标签申请，支持该药物与标准免疫抑制治疗（IST）联用，用于成人及和两岁及以上儿童重型再生障碍性贫血（SAA）的一线治疗。
信息导读
艾曲泊帕获得FDA批准用于严重再生障碍性贫血（SAA）的一线突破性治疗药物，用于暴露于辐射的低血小板计数人群。
此次获批是基于同既往单药相比，重度再障患者在使用艾曲泊帕联合标准IST治疗后可获得更高的CR率。
艾曲泊帕是美国数十年来首个用于新诊断的SAA患者的一线方案，预计2019年欧洲药品管理局也将作出最终决定。
再生障碍性贫血包括病因治疗、支持疗法和促进骨髓造血功能恢复的各种措施。非重度再生障碍性贫血一般以雄激素为主，辅以其他综合治疗，经过长期不懈的努力，才能取得满意疗效，不少病例血红蛋白恢复正常，但血小板长期处于较低水平，临床无出血表现，可恢复轻工作。然而对于重度再生障碍性贫血患者，上述治疗常无效。回顾过去的25年，由于该领域尚未有有效的治疗新药问世，重度再生障碍性贫血患者的生存预后非常差。
艾曲泊帕，美国以外市场也称为Revolade®，是一种口服血小板生成素受体激动剂（TPO-RA），通过诱导来自骨髓干细胞的巨核细胞刺激和分化来增加血小板的产生。该药物已经批准用于对IST反应不足的再生障碍性贫血患者治疗，也被批准用于患有慢性免疫性（特发性）血小板减少症（ITP）的成人和儿童，这些患者对其他治疗无效或耐药。此外，还可以用于治疗慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染患者的血小板减少症。
诺华肿瘤学首席执行官Liz Barrett表示，“如果不及时治疗，重型再生障碍性贫血可能是致命的，许多患者对于当前的初始治疗方案都无应答。今天，艾曲泊帕在美国获批，对于患有该种疾病的患者来说具有重要的意义，这也展示了诺华继续在难治疾病领域努力创新的能力。”
FDA此次批准是基于诺华根据合作研究和开发协议（CRADA）进行的试验结果分析。该试验由美国国家心脏、肺和血液研究所（NHLBI）院内研究部门赞助。该项研究显示，44%（95％CI：33%~55%）未经过IST治疗的重型再生障碍性贫血患者在使用艾曲泊帕联合标准IST治疗后6个月达到完全缓解。这比既往仅使用标准IST治疗观察到的完全缓解率高出近27%[1]。6个月时，试验组的总体反应率为79%（95％CI：69~87）[2]。
此项研究获得的高反应率对于未接受标准IST治疗的重型再生障碍性贫血患者具有重要的临床意义，是对于治疗IST难治性再障适应症患者的进一步探索。 2015年，艾曲泊帕获批用于IST难治性重型再障，该研究结果显示在停用艾曲泊帕后，一个亚组患者依然可以维持血小板计数稳定，并且随后骨髓功能获得恢复[1]，[3]。
此项研究显示，未经过IST治疗的SAA受试者接受药物治疗后出现了持续应答，其中接受了6个月的艾曲泊帕联合马抗胸腺细胞球蛋白（h-ATG）和环孢菌素（CsA）、随后使用CsA维持治疗的患者，中位反应持续时间达到了24.3个月。研究中最常见的不良反应（发生率≥5％）为肝功能检查异常、皮疹和皮肤变色，包括色素沉着过度。
重型再生障碍性贫血（SAA）是一种罕见但危及生命的血液性疾病，患者由于骨髓功能衰竭而无法产生足够的红细胞、白细胞和血小板[5]。因此，患有这种疾病的人可能会出现衰弱的症状和并发症，例如疲劳、呼吸困难、反复感染以及异常瘀伤或出血，以上并发症可能影响患者的日常活动[2]。并且，由于自身无法产生新的血细胞，从而容易导致感染或出血。因此，一旦被诊断再生障碍性贫血几乎就等于被宣判了死亡[4]。
巴西圣保罗医院血液学系主任Phillip Scheinberg介绍：“部分SAA患者对于标准IST治疗没有反应，艾曲泊帕该项适应症获批后，临床医生可以选择艾曲泊帕联合标准IST治疗的方案，该方案在重型再生障碍性贫血患者中可获得得显著的总体和完全反应率，可减少那些对初始治疗无反应的患者人数。”
据悉，诺华公司已于2018年4月向欧洲药品管理局（EMA）提交了Revolade? 一线重型再生障碍性贫血的治疗，预计监管机构将在2019年作出最终决定。
此外，美FDA还授予艾曲泊帕突破疗法认证，用于新增适应症：急性放射综合征（H-ARS）造血亚综合征的治疗。急性放射综合征也称为放射病，在暴露于电离辐射后发生，症状包括血小板减少症，增加了异常出血的风险。艾曲泊帕已证明可降低患有放射病患者的出血风险[6]。诺华公司正与美国卫生和人类服务部生物医学高级研究和发展管理局（BARDA）签订合同，开展Pro-AS 艾曲泊帕的研发，旨在研究该药物对受到无线电或核威胁，特别是治疗接受骨髓抑制剂量辐射患者的疗效。
注：突破性治疗，FDA规定为旨在加速开发及审查用于治疗严重的或威胁生命的疾病的新药。初步临床试验表明，在一个或多个有临床意义的终点指标上，该药较现有疗法有显着改善，如临床开发早期观察到的明显疗效。
参考文献
[1]Desmond， R. et al.Blood. 2014;123(12)，1818-1825.
[2]Novartis Data on File.
[3]Olnes MJ et al. Eltrombopag and improved hematopoiesis in refractory aplastic anemia.N Engl J Med. 2012;367(1):11-19.
[4]Townsley， D et al. Eltrombopag added to standard immunosuppression for aplastic anemia.N Engl J Med2017;376(16):1540-1550.
[5]National Heart， Lung and Blood Institute (2018). Aplastic Anemia. Available at:. Accessed January 18， 2018.
[6]Gorbunov NV， Sharma P (2015). Protracted oxidative alterations in the mechanism of hematopoietic acute radiation syndrome.Antioxidants; 2015;4(1):134-52.
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