IDO抑制剂和PD-1疗法联合策略的研究颇为曲折。2018 WCLC报道了ECHO-202/KEYNOTE-037研究的肺癌部分数据（OA05.02），《肿瘤瞭望》特邀上海交通大学附属胸科医院呼吸内科主任韩宝惠教授对此研究进行点评。
编者按：IDO抑制剂和PD-1疗法联合策略的研究颇为曲折。2018 WCLC报道了ECHO-202/KEYNOTE-037研究的肺癌部分数据（OA05.02），《肿瘤瞭望》特邀上海交通大学附属胸科医院呼吸内科主任韩宝惠教授对此研究进行点评。
OA05.02：Epacadostat 联合 Pembrolizumab 在NSCLC中的I/II期临床研究：来自ECHO-202/KEYNOTE-037研究结果
背景： Epacadostat (E)是一款高选择性的强效吲哚胺2，3-双加氧化酶1（IDO1）抑制剂。 ECHO-202/KEYNOTE-037是一项开放标签的I/II期临床研究，旨在探索E联合 Pembrolizumab (P) 在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中的疗效及安全性。我们报道了数据截止至2018年1月8日的安全性及疗效方面的数据。
方法：本研究符合入组标准的人群为经铂类为基础化疗的成年人，既往未经过免疫检查点抑制剂治疗，或不能耐受针对EGFR的靶向治疗。I期研究中，患者接受E （爬坡剂量25mg，50mg，100mg或300mg，每日2次）联合P（200mg，3周方案），研究未达到最大耐受剂量。II期临床研究，患者接受E（100mg，每日2次）联合P（200mg，3周1次）的治疗方案。疗效评估通过RECIST v1.1 标准进行。PD-L1通过22C3抗体进行检测并通过PD-L1染色阳性的细胞比例(TPS)进行定量分析。IDO1通过RNAScope法进行检测。接受至少1次E联合P治疗的患者纳入安全性分析。
结果：共70例患者进行评估（I期12例，II期58例）。中位年龄63岁，57%患者为女性。EGFR及KRAS突变状态（阳性/阴性/不明）分别为10%/71%/19%和19%/26%/56%。腺癌及吸烟患者分别占70%和76%，64%的患者为初治或既往接受过1线治疗。55/70的患者有PD-L1 TPS结果，41/70患者可评估IDO1的状态（阳性/阴性）。
ORR为29% (20/70; 17 PR)，DCR率分别为50% (35/70; 15 SD)。TPS ≥50%/TPS <50%且初治或既往仅经过1线治疗的患者，其ORR均为22%。IDO1阳性及阴性患者，ORR分别为24% (6/25)和19% (3/16)。至数据截止时，10/20患者的客观反应仍在持续中。中位PFS为4.0个月（95% CI， 2.1~6.2个月），6、12和18个月的PFS率分别为43% (95% CI， 33%~53%)， 31% (95% CI， 22%~40%) 和17% (95% CI， 10%~26%)。
27%的患者出现了3级以上治疗相关不良反应（TRAEs），3例患者因TRAEs停药，无TRAEs导致的死亡。
结论：Epacadostat联合Pembrolizumab为晚期NSCLC患者提供了一项有前景的联合治疗策略，且耐受性良好。
研究点评
2017年ESMO年会报道了I/II期ECHO-202/KEYNOTE-037中Pembrolizumab与Epacadostat联合方案用于晚期黑色素瘤的积极结果。该方案用于所有患者（初治和经治患者）的客观缓解率达56%，完全缓解率为14%，部分缓解率达41%，疾病稳定率为16%，疾病控制率达71%。
而在2018年4月6日，Merck和Incyte在联合声明中表示，该方案治疗不可切除或转移性黑色素瘤的ECHO-301/KEYNOTE-252 III期临床试验未能达到主要终点，在eDMC的建议下，III期临床试验提前停止，IDO1抑制剂在肿瘤治疗中的地位受到了质疑。
2018 WCLC会议报道的是 I/II期KEYNOTE-037研究的肺癌部分数据，研究显示IDO联合PD-1疗法在晚期NSCLC患者有较好前景，该方案在肺癌领域的III期研究尚未开展。然而，IDO联合PD-1方案仍被黑色素瘤领域的失败阴影笼罩，ECHO-301/KEYNOTE-252的中止是否只是一时的失败，失败的原因是什么，我们还不得而知。IDO联合PD-1疗法在肺癌中的作用还需要进一步研究。
近年来，探索不同治疗“武器”的有效组合，实现不同治疗手段的“强强联合”从而延缓耐药，最大程度延长患者生存获益，已经逐渐开始成为一种重要的治疗理念。开展联合用药探索的时候，有几个方面可能是需要我们额外关注的：
1）联合用药的安全性。尽管联合用药可能会给患者带来更多的生存获益，但不可避免的是这种联合往往也会带来毒性的增加。因此，确保用药安全是比疗效提高更为重要的一方面；
2）联合用药的卫生经济学评估。目前，很多研究提示联合用药可以改善预后，但部分研究改善的幅度有限，尽管存在统计学意义，但这种统计学意义是否有临床意义仍需要我们审慎地考虑。当前，免疫治疗及部分靶向治疗的价格还比较昂贵，对于我国这样的发展中国家，将有限的卫生资源进行合理配置也是值得关注的问题；
3）对于耐药机制的探索。对于TKI类药物，尤其是一代TKI类药物的耐药机制，我们研究的相对比较多，对于免疫治疗的耐药机制，目前也正在开展，而联合用药相较于单药使用，其耐药机制是否会发生改变目前尚无更多的探索，如果联合用药的耐药机制与单一药物应用的耐药机制有所区别，这意味着可能耐药后，两者后续的最佳临床管理路径也可能存在差异；
4）标志物的筛选。这一点在免疫治疗显得尤为迫切。尽管我们目前已经有了PD1/PD-L1的表达和TMB等指标，但是这些指标对免疫治疗的预测作用还远远不能令人满意。因此，探索新型分子标记物来预测免疫单药或联合用药的疗效，具有紧迫的现实意义；
5）长期随访的结果需受到重视。联合用药尽管可以带来PFS的改善，但是这种PFS的改善是否能转化为OS的改善也是值得关注的一个问题。
越来越多的治疗“武器”会被交付到到临床医生手中，而临床医生需要将手中的“武器”实现合理地“排兵布阵”，这是一个需要大量的循证医学证据支持的过程，也是最佳临床管理路径不断优化、改善甚至被颠覆的过程。我们看到，目前患者的总生存越来越长，生活质量越来越高，把肿瘤变成慢性疾病的愿望也越来越近。
（翻译：张波； 点评：韩宝惠 张波）
专家简介
韩宝惠教授
上海市胸科医院呼吸内科 主任
CSCO抗肿瘤血管靶向治疗专委会 主委
亚太生物免疫学会肿瘤分会 主委
上海市医师学会呼吸分会 副会长
上海市抗癌协会副理事长
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