肿瘤瞭望：在2017 WCLC会议上，上海市肺科医院肿瘤科周彩存教授团队展示了多项研究结果。其中，蒋涛口头汇报了一项关于肺癌脑转移和肝转移的分子机制的研究；刘晓桢汇报了一项关于外泌体中microRNAs介导EGFR-TKIs获得性耐药的研究；周斐主治医师有一项Poster展示（P3.15-015），他凭借这项壁报研究获得WCLC旅行奖。在《肿瘤瞭望》的采访中，三位亲自讲解了2017 WCLC会议展示的研究。
肺腺癌肝转移和脑转移基因组突变特征和进化路径差异的比较研究（MA 06.10）
蒋涛：远处转移是限制肺癌患者长期生存的主要因素。我们和国内的几家大型综合医院开展合作，设计了这项研究，以探索发生常见远处转移的原发性肺腺癌患者的分子机制和基因突变特征。研究纳入17例初诊时病理和或影像学确诊的肺腺癌合并脑转移或肝转移的患者，收集入组患者的外周血、原发灶和转移灶手术或穿刺活检组织。每一个标本进行全外显子组测序和416-基因panel测序。
本研究有以下主要发现：其一，本研究结果提示相对于原发灶，脑转移灶较肝转移灶具有更高的基因突变异质性。相对于原发灶，脑转移灶具有更加丰富和多样的突变，而肝转移灶相对于原发灶，其基因变异程度比较小。且脑转移灶的肿瘤突变负荷显著高于原发灶，但肝转移灶的突变负荷与原发灶相似。
其二，脑转移/肝转移各自对应的原发灶的拷贝数变异（CNV）有很大差异。这一发现给我们的启示是：肿瘤可能会向哪个器官转移，可能在肿瘤起源的早期已经确定。
第三个重要发现是，通过绘制进化树方式进一步描述不同转移灶的转移进化路径，进化树结果提示肝转移和脑转移具有不同的转移进化模式。脑转移基本上遵循平行进化模式，即造成脑转移的肿瘤细胞剥离原发灶时，相对处于肿瘤发展的早期，这就部分解释了为何脑转移灶相对于原发灶有更大基因变异程度。而造成肝转移的肿瘤细胞从原发灶剥离的时间相对比较晚。
其四，研究发现，脑转移的瘤内和瘤间的基因改变均存在较大的异质性。
这项研究探索了肺腺癌脑转移和肝转移的分子机制，提示未来针对两种转移的患者可能需要采取不同的干预措施。
外泌体microRNAs通过活化PI3K/AKT信号通路介导非小细胞肺癌的EGFR-TKIs获得性耐药（MA 11.07）
刘晓桢：EGFR-TKIs耐药是目前EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗失败的一个主要原因，其中50%-60%的耐药与EGFR 20外显子的错义突变T790M有关。近期研究表明，作为细胞间的信息传递者，耐药肿瘤细胞分泌的外泌体具有传递耐药性至敏感细胞的功能，被认为是耐药性传递的一个重要机制。在WCLC汇报这项研究中，我们探索了具有T790M突变的耐药细胞分泌的外泌体是否具有传递耐药性的功能，以及可能的机制。
本研究包括体外实验和体内实验，从具有T790M突变的NSCLC细胞系H1975的细胞培养上清液中分离纯化外泌体，并通过透射电镜、纳米微粒追踪分析技术和Western Blot进行验证，探索了其在介导敏感细胞PC9对EGFR-TKIs耐药性方面的作用。
通过CCK-8和Western Blot分析细胞活性及外泌体对下游信号通路的作用。在无胸腺裸鼠上通过皮下移植肿瘤模型来评估外泌体在体内对EGFR-TKIs耐药性的传递作用。通过外泌体miRNA测序和定量逆转录酶聚合酶链反应（qRT-PCR）来探索其分子机制。
体外实验发现，H1975细胞来源的外泌体能传递耐药性至敏感细胞PC9，而敏感细胞PC9来源的外泌体不具备此功能。
在体内实验中，在同一只裸鼠臀部两侧同时接种肿瘤细胞，接种了耐药细胞的那侧的肿瘤体积显著大于只接种敏感细胞的肿瘤体积。在同一只小鼠中，H1975细胞移植肿瘤可传播耐药性至PC9细胞移植肿瘤，外泌体分泌抑制剂GW4869可使这种作用消失。
分子机制的研究发现，EGFR-TKIs耐药细胞可通过外泌体携带的miRNA激活PI3K/AKT信号通路，传递耐药性至敏感细胞。
这项实验主要是关于分子机制方面的研究，阐述了NSCLC中EGFR-TKIs耐药的一个可能的机制。
不同部位的肺大细胞神经内分泌肿瘤具有不同的临床病理和基因组特征及预后情况（P3.15-015）
周斐：我目前的研究领域主要是神经内分泌肿瘤的发生发展机制，以及疗效预测标志物的探索。肺大细胞神经内分泌肿瘤（LCNEC）是肺癌中一个罕见的类型，占总体肺癌人群的3.5%左右，预后较差，目前也没有很好的治疗手段。原发性LCNEC可以分为中央型和外周型。本研究对我们医院的经手术切除、病理明确诊断为肺大细胞神经内分泌肿瘤患者的资料进行回顾性分析，旨在评价不同部位的LCNEC（中央型 vs. 周围型）是否具有不同的临床病理和基因组特征及预后情况。
本研究将126例患者纳入分析。研究分析发现，中央型和周围型LCNEC患者在临床特征、基因图谱和预后方面有明显差异。中央型的LCNEC与吸烟史相关，有更高的TNM分期和更大的肿瘤直径。CD56、CGA和SYN的表达与LCNEC的部位没有关系，但是中央型LCNEC具有更高水平的NSE（P=0.003）。
其二，我们发现了一个有意思的现象，EGFR突变也发生于肺大细胞神经内分泌癌，EGFR突变主要发生于外周型LCNEC（18.8 vs. 0%， P=0.023）。我们与病理医生再次核实，这些神经内分泌肿瘤没有合并腺癌的成分。
其三，我们对LCNEC患者的生存进行分析，中位总生存期（OS）是3.71年。中央型患者比外周型患者的OS更差 （1.51 vs. 4.04年）：1年OS率为54.0% vs. 83.9%，2年OS率为37.0% vs. 75.9%，3年OS率为31.7% vs. 59.9%。多因素分析发现，肿瘤部位是独立的预后因素（HR=2.675， 95% CI：1.384-5.171， P=0.003）。
这项研究的结论是，中央型和外周型LCNEC患者俱有不同的临床病理特征、基因改变情况和预后情况，提示这两种肿瘤可能分别有不同的起源，这项研究有利于更好地指导这两类LCNEC患者的未来临床治疗。
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