12月4 日- 7日，第17届世界肺癌大会（WCLC）在奥地利维也纳召开，大会收录了同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科周彩存教授团队开展的两项NSCLC相关临床研究。其中一项是评估阿帕替尼用于多线治疗失败的晚期非鳞NSCLC患者疗效和安全性的开放、单臂、前瞻性研究。另一项是评估吡咯替尼治疗HER2突变NSCLC患者的有效性和安全性的II期临床试验。阿帕替尼是我国自主研发的针对VEGFR，特别是VEGFR-2的口服小分子抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂。阿帕替尼通过高度选择性地抑制VEGFR-2酪氨酸激酶的活性，阻断血管内皮生长因子（VEGF）与其受体结合后的信号转导通路，从而强效抑制肿瘤血管生成，发挥抗肿瘤作用。吡咯替尼则是江苏恒瑞自主研发的EGFR/HER2/c-Src抑制剂。现将阿帕替尼研究的结果与大家分享，并邀请主要研究者周彩存教授做独家专访。

 

　　Safety and Efficacy of Apatinib in patients with previously heavily treated Advanced Non-squamous Non-Small-Cell Lung Cancer

 

　　背景：阿帕替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，选择性抑制VEGFR-2，并且针对PDGFR、c-Kit和c-src等靶点也表现了轻度抑制。它是一种口服、有效的小分子制剂，具有抑制血管生成和肿瘤细胞增殖的作用。前期临床试验中，阿帕替尼的抗肿瘤活性已在多个肿瘤类型得到明确证实。因此，研究者设计了这项开放、单臂、前瞻性研究，旨在评估阿帕替尼对于不适用当前标准治疗的晚期非鳞NSCLC患者的疗效和安全性。

 

　　方法：该前瞻性研究入组了40例曾接受过多线治疗的晚期非鳞NSCLC患者，每日口服500mg阿帕替尼进行治疗。起始阶段，每4周评估一次疗效，然后每8周对疗效进行评价，直到出现疾病进展、死亡或不可耐受的毒性。本研究的主要终点是总缓解率（ORR）。次要终点是无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和疾病控制率（DCR）。

 

　　结果：40例中位年龄为61岁的患者被纳入本研究。 15％的患者应用阿帕替尼作为二线治疗，40％的患者作为三线治疗，45%的患者作为四到十二线治疗。9例患者检测为EGFR突变阳性。在所有入组患者中，38例患者进行了临床评价，另外2例患者接受阿帕替尼治疗尚不足一个月。在33个可做影像评估的患者中，6例被鉴定为PR，17例SD和10例PD，没有观察到CR。 ORR为18.18％，DCR为69.69％。EGFR突变阳性和阴性患者的ORR分别为25%和16%。中位PFS为3.22个月（95％CI，2.20-4.17个月）。值得注意的是，6例患者的阿帕替尼治疗时间超过5个月。 6个月OS率为76.98％（95％CI，61.68％-92.27％），12个月OS率为57.48％（95％CI，28.75％-86.20％）。常见的治疗相关不良事件是蛋白尿（25％）、高血压（17.5％）和手足皮肤反应（HFSR）（27.5％）。严重不良事件包括3级高血压（5％）、HFSR（5％）和血小板减少症（5％），未观察到4级或5级不良事件。所有不良事件都是可耐受和可控制的。

 

　　图1 患者基线数据

 

　　图2 疾病缓解率

 

　　图3 中位生存时间

 

　　图4 CT影像学评价结果

 

　　图5 患者主要不良反应

 

　　结论：阿帕替尼单药用于以前接受过多线治疗的晚期非鳞NSCLC患者，表现出理想的总缓解率，且安全性可控，有望成为这类患者的一种治疗选择。一项评价阿帕替尼三线或四线单药治疗晚期非鳞NSCLC的III期临床试验正在进行中，该试验将对阿帕替尼的疗效做进一步评估。

 

 

　　肿瘤瞭望：在今年的世界肺癌大会上，您有一项关于评估阿帕替尼对不适用当前标准治疗的晚期非鳞NSCLC患者的疗效和安全性的研究被大会收录，您可以谈谈这项研究的背景吗？为什么选择阿帕替尼作为这类患者的三线治疗药物呢？

　　目前，国内晚期非鳞NSCLC患者一线、二线治疗的药物选择较多，但针对驱动基因EGFR突变阴性，ALK突变阴性患者后续治疗方案选择性较少。近几年，针对驱动基因阴性的三、四线患者大部分选择靶向治疗，但靶向治疗对驱动基因阴性患者无明确的针对性，疗效并不显著。阿帕替尼是VEGFR、PDGFR、c-KIT及RET等多靶点抑制剂，针对经多线治疗失败后驱动基因阴性患者，采用阿帕替尼治疗可能使患者更多获益。而且阿帕替尼有分子生物学研究等基础研究数据支持，证实了阿帕替尼的抗血管生成作用机制，临床前研究数据也证实了阿帕替尼可以抑制肿瘤生长。2012年ASCO曾报道阿帕替尼Ⅱ期临床试验研究数据显示阿帕替尼疾病控制率（DCR）为60%，较为乐观。总体来说，阿帕替尼针对驱动基因阴性的晚期NSCLC患者疗效较显著，未来可能是该类患者的较优选择。

 

　　肿瘤瞭望：目前这项研究进展如何？其结果对于多线治疗失败的晚期非鳞NSCLC患者的临床治疗有何提示作用？

 

　　阿帕替尼是国内唯一自主研发的抗血管生成靶向药物，在2015年ASCO会议中对有阿帕替尼Ⅱ期研究数据的相关报道。目前，阿帕替尼相关临床研究数据报道较少。在肺癌领域，阿帕替尼标准三线治疗、阿帕替尼维持治疗、阿帕替尼联合靶向药物等临床研究研究正在有序进行中，相信在不久的将来会有更多相关研究数据报道，敬请期待。

 

 

　　在本研究中，阿帕替尼主要用于经二线治疗失败的非鳞NSCLC患者的治疗，作用机理主要是抗血管生成，其次是抑制肿瘤生长。今后阿帕替尼的研究方向主要有几个方面：第一，采用阿帕替尼抗血管生成机理与化疗药物进行联合。阿帕替尼作为口服药物，具有简单、方便等优势，阿帕替尼与化疗联合使用可进一步提高有效率。第二，靶向治疗药物失败后，患者可以考虑在原来靶向治疗药物基础上联合抗血管生成药物阿帕替尼。第三，针对骨转移、脑转移等特定部位转移的患者采用阿帕替尼治疗，可能对转移病灶有效，这方面可以进行进一步探索。

 

　　肿瘤瞭望：您在本次肺癌大会上还有一项关于靶向治疗药物吡咯替尼用于HER2突变NSCLC患者的研究，您能简单介绍一下吗？

 

　　周彩存教授：

 

　　针对HER2突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的靶向药物仍然有限。我们进行的这项单中心前瞻性II期临床试验以评估靶向HER-1和HER-2受体的口服酪氨酸激酶抑制剂吡咯替尼吡咯替尼在该类患者中的疗效和安全性。2015年7月15日至2016年7月21日间我院入组了11例中位年龄58岁的HER2突变晚期NSCLC患者，给予比吡咯替尼320或400 mg口服，每天一次。通过下一代测序或ARMS方法检测发现，其中9例具有明确的HER2基因突变，包括外显子20 776YVMA（7例）、外显子20 770AYVM（1例）以及2326G>ATTT（1例）。所有患者都可评价疗效，其中部分缓解率（PR）54.5%（11 / 6）， 疾病稳定（SD ）27.3%（3 / 11），疾病进展率 （PD）18.2%（2 / 11）。1例患者阿法替尼进展后给予吡咯替尼仍然有效，5例患者仍在研究当中，中位PFS 6.2个月。安全性方面，毒副作用比较轻微，包括I / II级腹泻（4例），II级乏力（2例），皮疹（2例）和呼吸困难（1例）。该研究结果提示我们吡咯替尼在HER2突变晚期NSCLC患者中显示了ORR和PFS获益，且安全性较好，将来需进一步开展多中心大样本II期研究以验证该结果。