编者按

 

　　在第18届世界肺癌大会10月15日上午的学术日程中，WCLC会议设置了国际肺癌研究协会（IASLC）、中国临床肿瘤学会（CSCO）以及中国肺癌防治联盟（CAALC）共同举办的联合论坛。今年的 IASLC/CSCO/CAALC专场的主题为“肺癌免疫治疗：东西方正在开展的研究”，围绕该主题邀请了国际和国内的学者作报告。复旦大学附属中山医院胡洁教授报告了ctDNA检测肿瘤突变负荷（TMB）在中国肺癌免疫治疗中的应用，并引发现场参会医生的踊跃提问。《肿瘤瞭望》记者在现场特邀胡洁教授对该研究数据进行了深入解读。

 

　　ctDNA检测肿瘤突变负荷（TMB）在中国肺癌免疫治疗中的应用

 

　　来自CheckMate 026研究结果显示，回顾性分析的组织标本TMB的高低可以预测PD-L1单抗治疗晚期NSCLC的疗效。但由于肿瘤的异质性、部分患者无法获取充分的组织标本和药物疗效的动态监测等因素，使基于ctDNA的TMB检测备受关注。来自中国Geneseeq 422基因panel检测的组织TMB与基于WES 检测而计算的TMB具有良好的一致性。采用该panel，对565例中国非小细胞肺癌患者的ctDNA与组织的配对研究结果显示，TMB在ctDNA和肿瘤组织中的检测结果符合率超过80%。高TMB 与接受抗PD-1治疗肺癌患者的疗效相关。但ctDNA TMB的检测目前仍然面临巨大的挑战。ctDNA的水平受多种因素影响，部分患者血浆ctDNA水平难以检测到，这对NGS的敏感性提出了挑战，ctDNA TMB-H的定义目前尚未统一，需要优化检测基因谱的设计和检测流程质控，同时需要更多的大样本、前瞻性、随机对照研究来进行验证。积极的方面，ctDNA检测可以把肿瘤异质性同质化，标本容易获取，便于无创动态监测，是有创组织活检的良好补充。

 

　　研究解读

 

 

——复旦大学附属中山医院胡洁教授专访

 

　　目前，免疫治疗是一个非常热门的话题，关于免疫治疗标志物的研究也在如火如荼进行中。目前有很多个免疫治疗标志物，其包括了肿瘤细胞本身的TMB的改变，包括了淋巴细胞浸润的情况以及整个肿瘤微环境状态的改变，其中肿瘤免疫循环的每一个环节都有可作为未来指导用药的标志物。目前相对比较成熟的两个能够在临床上应用的标志物一是肿瘤细胞PD-L1的表达水平，二是肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB）。今年的ESMO上报道了来自POPLAR研究及OAK临床研究的结果，显示来自于血液的ctDNA TMB能够预测或反映肿瘤免疫治疗的疗效，所以基于ctDNA TMB的计算目前也备受大家关注。

 

　　ctDNA TMB作为免疫治疗标志物：优势与挑战并存

 

　　中国关于ctDNA TMB的研究目前较少，因为这是一个相对较新的领域，且中国尚无相应的免疫治疗药物通过大样本队列来验证ctDNA TMB的标志物检测。对565例中国晚期非小细胞肺癌患者，采用一个设计相对合理、大的基因panel（如300~400个以上能够覆盖全外显子的全长的探针库）的初步研究结果显示，来自于ctDNA TMB的检测结果与患者配对组织标本的TMB的检测有很好的一致性。此外，也有研究数据显示，虽然来自于血液学ctDNA的基因突变数量的分布情况与组织的基因突变数量分布一致，但是来自于血液学ctDNA的肿瘤特有基因的突变频率要远远低于来自于组织的肿瘤相关基因的突变频率。这就意味：第一，组织与血液学这二者肿瘤特有突变基因改变的分布一致，说明ctDNA确实是可以用于计算TMB；第二，ctDNA的肿瘤特有基因的低突变频率，可能是由于部分患者血中ctDNA释放的比较低，这就给应用ctDNA计算TMB提出了很大挑战。如果患者血中检测不到 ctDNA，那么可能就难以计算TMB。所以目前ctDNA TMB的检测遇到一定的瓶颈，尤其是应用NGS检测ctDNA的敏感度是一个很大的瓶颈。但是ctDNA TMB检测也有其优势，其最大优势就是无创、可以动态的监测。同时，由于肿瘤细胞具有很大的异质性，来自于血液的ctDNA可把肿瘤异质性同质化，能够反应全身的肿瘤基因组不稳定性，这也是ctDNA的一个很大优势。

 

　　TMB作为指导免疫治疗的标志物：需大样本前瞻性随机对照临床研究进一步验证

 

　　TMB与 PD-L1是两个相对独立的疗效预测因子，二者之间无显著相关性，PD-L1作为肿瘤免疫治疗的标志物，是经前瞻性、Ⅲ期随机对照临床研究证实的；但是对于TMB，无论是来源于组织的TMB还是来源于血液的TMB，其作为免疫治疗疗效的预测因素都是来自临床研究回顾性分析的结果，所以TMB未来是否能够作为指导免疫治疗的良好标志物，还需更多的随机对照大样本临床研究进行前瞻性验证，才能使我们未来对TMB的认识更加深入，并转化到临床实践。因此，未来我们还有很多的路要走。