大会执行主席、中山大学附属肿瘤医院黄慧强教授

 

 

黄慧强教授：本次Post-Lugano会议得到了海内外各位专家及讲者的大力支持。其特点主要有以下几点：首先，内容涵盖面较广，包括了各种分子生物学、病理学、淋巴瘤的各种亚型、淋巴瘤的放射治疗等，使得参会者对淋巴瘤的诊疗有了一个全方位的学习及提高。其次，具有良好的契机，本次Post-Lugano会议正值Lugano会议之后，我们可以借鉴其大量的研究信息，国内外的专家们进一步解读、点评和交流，提高对淋巴瘤的诊疗全方位的理解。第三，实用性高、注重临床且互动时间充足，本次Post-Lugano会议侧重淋巴瘤的临床研究及经验交流，因为淋巴瘤的治疗不仅限于分子生物学、靶向治疗等基础研究，临床化疗及不良反应的控制、多学科综合治疗（MDT）也是淋巴瘤治疗的重要组成部分。我们需要注重临床，以成为一个合格的血液肿瘤医生。总体而言，本次Post-Lugano会议汇集了国内外专家，颇具亮点，是较为成功的一次学术会议。

 

 

黄慧强教授：目前，恶性淋巴瘤的治疗已进入了靶向药物时代，许多靶向治疗药物逐渐进入了恶性淋巴瘤临床治疗的一线方案中。CD20单抗的诞生至今已有20余年了，已然成为恶性淋巴瘤治疗的基本平台，是靶向治疗的成功范例。

 

在中国，BTK抑制剂即将上市，我们对此极为兴奋和期待，以期进一步改善恶性淋巴瘤患者的生存及预后。BTK抑制剂的研究历史已有50~60余年，对于恶性淋巴瘤的治疗是重要的靶向药物之一。从研究情况来看，BTK抑制剂所阻断的靶点在正常B和肿瘤B细胞信号通路中均为至关重要的环节，BTK抑制剂的靶点对肿瘤的发生发展、增殖、迁徙及归巢等过程具有重要影响力。无论在基础研究还是临床应用中，BTK抑制剂均显示出良好的抗淋巴瘤疗效。

 

首先谈一谈惰性淋巴瘤，例如慢性淋巴细胞白血病（CLL），CLL的治疗药物选择较多，但如果出现复发，现有靶向治疗方案的疗效却不容乐观，而且其治疗毒性也较大。据相关研究显示：采用BTK抑制剂单药治疗CLL，其治疗有效率较高（高达60%~70%），部分CLL患者达完全缓解（CR），且有效持续时间较长。其无进展生存时间（PFS）及总体生存时间（OS）优于很多现有的治疗药物。更为重要的是，对于存在17P-或P53突变的CLL患者而言，现有的治疗极其困难，传统化疗以及免疫治疗的疗效微乎其微。而令人欣慰的是，BTK抑制剂对于存在以上不良基因型的CLL患者仍然具有极好的疗效，仍可维持长期的有效缓解时间。因此，包括近年NCCN指南在内的多部指南均推荐将Ibrutinib（BTK抑制剂）作为恶性淋巴瘤二线治疗的首选药物。并且在CLL的治疗中，推荐将其作为一线或二线治疗的优选药物。

 

再谈套细胞淋巴瘤（MCL），其治疗也是较难处理的，虽然MCL的一线治疗具有多种免疫化疗方案可供选择，但二线治疗并无足够的行之有效的治疗方法。除常规化疗外，硼替佐米、mTOR抑制剂以及来那度胺这几种药物被认为对MCL具有一定的治疗效果，但其总体疗效不甚乐观，目前多个临床研究发现Ibrutinib对于MCL的疗效相当不错，早年的研究显示：将Ibrutinib与CD20单抗、硼替佐米以及西罗莫司（mTOR抑制剂）等药物相比较，结果发现Ibrutinib对于MCL患者的疗效明显优于这几种药物。因此，包括NCCN指南在内的多种指南均推荐将Ibrutinib作为MCL的二线治疗药物。

 

此外，BTK抑制剂Ibrutinib的应用对于滤泡淋巴瘤（FL）、ABC亚型的弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）以及原发或继发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL或SCNSL）亦有不错的疗效。值得注意的是，一项小样本研究结果显示：Ibrutinib对于PCNSL或SCNSL患者的有效治疗率高达70%以上，完全缓解率也高达30%-50%，这是极为令人鼓舞的。

 

 当然，对于BTK抑制剂的安全性问题也需要给予关注，其主要的不良反应有感染（约20%）、房颤（约10%）以及出血（约10%左右）等。但总体而言，其严重程度多为I-II度，且随着应用时间的推移，其不良反应逐渐减少。

 

总而言之，BTK抑制剂Ibrutinib在恶性细胞B淋巴瘤的靶向治疗中具有重要的作用，是一种优秀的靶向药物。

 

 

黄慧强教授：这是一个不错的提问。但目前BTK抑制剂尚处于大规模应用的初期，其耐药问题尚不明显。而BTK抑制剂单药治疗多种恶性淋巴瘤亚型的疗效较好，当前的研究正致力于将BTK抑制剂与现有的治疗方案相组合，推动其在一线及二线治疗方案中的应用，以达到更好的治疗效果。

 

BTK抑制剂的耐药问题在理论上是存在的，例如在基础研究中发现：当BTK抑制剂长期应用后，其BTK抑制剂结合位点可能产生突变，一旦突变后，BTK抑制剂的疗效会明显下降，甚至无效。如果出现BTK抑制剂的耐药，则需要考虑应用新一代BTK抑制剂或者其它靶向治疗药物，如ABT199等。这也是一个全新的课题。

 

 

黄慧强教授：这是一个很好的提问。理论上，靶向治疗的选择首先应当明确其治疗靶点，这就可能有赖于基因测序等手段。但实际上，不同类型的肿瘤存在极大的差别，这可能造成治疗效果的千差万别。例如同样存在NF-κB的过表达，硼替佐米在多发性骨髓瘤（MM）中疗效极为显著，而在淋巴瘤（如DLBCL）中疗效就不尽如人意了，这也是靶向治疗的难点之一。因此，目前对于BTK抑制剂等靶向治疗的选择，更多的是根据指南推荐的一线或二线治疗来决定的。当然，如果基因测序的结果显示：CLL患者存在TP53突变或17P-等，则首选治疗药物应为Ibrutinib，DLBCL ABC类型，Ibrutinib疗效好。但现今，基因测序的技术在国内很多医院并未广泛开展，因此采用基因测序结果来选择靶向治疗药物是存在一定的困难，并且费用较高。此外，对于老年淋巴瘤患者也比较适合应用Ibrutinib治疗，临床上，我们可以在不考虑基因测序前提下，选用Ibrutinib，因为Ibrutinib在一线及二线治疗中均有不错的疗效。

 

在CLL中，TP53突变以及17P-通常被认为是预后不良的高危因素，其免疫化疗效果极差，必须常规进行分子生物学检测，指导药物选择。目前，BTK抑制剂Ibrutinib、PI3K抑制剂Idelalisib以及罗氏的ABT-199等药物被认为对于存在TP53突变或17P-的淋巴瘤患者具有较好的疗效。且从II期临床研究的结果来看，此三种药物中首选Ibrutinib。

 

 

黄慧强教授：目前，中国各大医院及中心均较为注重淋巴瘤的诊疗、临床及基础研究。然而在国际大会上，中国的研究进入大会宣讲、口头报告等高层次交流的次数并不多，这意味着中国的医院或肿瘤中心淋巴瘤的临床研究的数量和质量均有待提高。我国具有大量的淋巴瘤患者，且具有较多大型医学中心，具备与国外相似的临床研究基础。因此基于此背景下，我们成立南方协作组以骨干医院为主，积极带动其他医院进行高质量的淋巴瘤临床研究。提高我国淋巴瘤规范诊疗及临床研究的水平。目前，在协作组的框架下，已有多个全国多中心临床研究正在进行中。此外，我们也希望在南方淋巴瘤协作组的平台上，能够联合医药行业的公司及单位，携手努力，共创辉煌。