老年MCL-R2研究：欧洲套细胞淋巴瘤网络评估交替免疫化（R-CHOP/R-HAD）序贯利妥昔单抗-来那度胺维持治疗老年套细胞淋巴瘤疗效的III期临床试验

 

既往研究提示包含阿糖孢苷的诱导缓解治疗可作为年轻MCL的标准治疗，且证实利妥昔单抗维持治疗可提高老年患者及自体造血干细胞移植后年轻患者的生存。此外，近期一项二期试验也显示利妥昔单抗和来那度胺(R2)两药联合的高有效性。MCL-R2老年试验是以上述为研究背景，由法国V. Ribrag等设计的III期旨在比较老年MCL中8周期R-CHOPvs3周期R-CHOP/3周期R-HAD交替诱导，并对诱导方案产生反应的患者继以R2联合维持或利妥昔单抗单药维持治疗的方案的疗效。

 

该研究主要研究终点是评估在标准利妥昔单抗维持方案基础上增加来那度胺是否会有额外获益，次要研究终点包括OS、根据IWG标准反应率和其他有效性参数如安全性、微小残留病灶（MRD）等。研究者们根据国籍和MIPI评分对诱导化疗进行随机分层，而维持方案随机分层则额外考虑了接受诱导化疗的类型及对诱导化疗的反应。该试验关键的纳入标准如下：≥60岁初诊MCL患者、不符合自体造血干细胞移植条件但是可以耐受R-HAD化疗、Ann-Arbor分期为II‐IV期和ECOG体能状态0-2分。主要排除标准包括与淋巴瘤无关的肝肾及骨髓功能不良、HIV/HCV阳性、活动性HBV感染、心功能减低、淋巴瘤中枢累及、DVT预防的禁忌症及先前其他恶性肿瘤未达≥5年无疾病生存。对入组患者的评估包括4个周期诱导化疗后、维持治疗过程中每6个月及随访过程中进行MRD检测。该试验最多将对633名患者进行随机诱导化疗并对443名患者进行维持治疗。

 

自2013年11月起，已经有285名患者接受了诱导化疗，法国、比利时、德国、荷兰、葡萄牙和西班牙等国的患者正在招募中和波兰的患者招募将接下来几周内启动。迄今为止，共178名患者被随机分配到维持治疗部分，此与预期患者人数相符。263例患者中有212例（81%）收集到至少一个MRD标本。IDMC将定期审查安全问题，特别是第二肿瘤。到目前为止，IDWC在该临床试验第一批60名患者中随机对25例接受来那度胺维持治疗超过6个月的患者进行分析，认为该试验无任何安全问题建议继续进行研究。这项研究现正在进行中并招募患者，研究各项指标与研究者预期相符。

 

 

由于单药疗效的有限性且目前尚无标准推荐治疗方案，复发/难治MCL患者治疗至今仍是巨大挑战。依鲁替尼(ibr)作为酪氨酸激酶(BTK)抑制剂已在欧洲获批用于R/R MCL的治疗。Venetoclax (ven，ABT-199)是一种Bcl-2抑制剂，获批在欧洲用于del17p /TP53突变不适合使用BCR通路抑制剂或BCR通路抑制剂治疗无效，或者不伴del17p或TP53突变但免疫化学治疗和BCR通路抑制剂治疗失败的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者。Porte等证实联合ibr和ven可以增加MCL细胞系的凋亡，并且有正在进行联合ibr和ven治疗R/R MCL的临床试验表明在10名可评估患者中有7人获得CR和MRD阴性，并且两者单药治疗R/R MCL的CR率均能达到67%-75%。

 

本研究PCYC-1143是由C.S. Tam等人实施的一项多国家参与、随机双盲的III期临床试验，旨在比较ibr + ven与ibr +安慰剂 (plb) 在 R/R MCL患者中的有效性与安全性。纳入标准包括病理证实为MCL、有可评估病灶（最长径≥2cm）、经过1-5个先前MCL的治疗方案以及在接受最近一次治疗方案后未达到PR或出现PD。在完成5周肿瘤溶解综合征和剂量相关毒性评估后，该研究将转变为一项随机、双盲临床试验。筛选合格被收纳入组的患者将被1:1随机分配到ibr + ven或者ibr + plb两组中并按照剂量爬坡的时间表进行给药，即每日ibr560 mg和第一天ven 20mg起逐渐加量直至达到400mg每天的目标剂量。患者在接受24个月的联合治疗后继以ibr单药维持直至疾病进展。Ven和plb两药联合治疗将在24个月以后停止，该试验首要的观察目标为PFS。

 

 

BTK是B细胞受体级联信号通路中的重要组成部分，抑制BTK被认为是靶向治疗B细胞恶性肿瘤包括华氏巨球蛋白血症（WM）很有前途的治疗策略之一，尤其对伴有MYD88突变的WM。BGB-3111是第二代BTK抑制剂、特异性强且不可逆转抑制BTK。来自细胞系和原代患者样本的临床前数据表明其更加特异和强力抑制BTK，并且对EGFR，ITK，JAK3，HER2和TEC等脱靶激酶的抑制较小。

 

初步临床数据表明BGB-3111治疗R/RWM患者可以获得深层且持续的临床缓解，并获得39%的VGPR率。由于其用于治疗R/R WM可获得较依鲁替尼更高的VGFR率，假设BGB-3111能够实现比依鲁替尼更加高效低毒，德国C. Buske等设计了此头对头、随机开放的全球III期临床试验来比较BGB-3111和依鲁替尼在R/R或初诊（不适合采用标准免疫化疗方案）WM患者中的有效性和安全性。预计150名需要治疗的 MYD88突变型WM患者将被纳入队列1，并按照1:1的比率被随机分配到两个治疗组之一（Arm A：BGB-3111 160 mg口服，bid或Arm B：依鲁替尼 420 mg qd）。野生型MYD88患者据估计约占登记入组患者的10%，将他们归入队列2并接受BGB-3111 160 mg bid（Arm C）。患者将一直接受治疗直至疾病进展。

 

患者纳入指标包括年龄≥18年、组织学证实是WM、具有治疗指征、ECOG0-2分且具备良好的造血功能。该试验主要目标是证实BGB-3111相较依鲁替尼可以获得更高完全缓解或VGPR率，次要终点包括主要反应率，反应持续时间，无进展生存及安全性。第一位患者于2017年1月被收纳入组且欧洲、亚太地区和北美等均是招募地区，现该项研究的患者招募仍在进行中。

 

专家简介

 

 

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范磊，江苏省人民医院，血液科

医学博士、副主任医师、副教授、硕士研究生导师

抗癌协会血液肿瘤专业委员会青委副主委

江苏省医学会血液分会青委副主委

中国研究型医院生物治疗淋巴瘤学组副组长

江苏省免疫协会青委委员

南京市医学会血液分会委员

江苏省首批卫生拔尖人才

江苏省“333工程”第三层次培养对象

江苏省六大高峰人才培养对象

美国纽约哥伦比亚和康奈尔大学附属New York-Presbyterian医院博士后

研究方向为淋巴肿瘤的分子靶向诊断和治疗