NEJM：拨云见日！抗PD-1免疫治疗获得性耐药机制解析

　　肿瘤免疫疗法被认为是最有前景的肿瘤治疗方式，其中免疫检查点抑制剂抗PD-1/PD-L1抗体和抗CTLA-4抗体在多种肿瘤中显示出了良好的治疗效果。但对于免疫治疗后的耐药进展尚无研究。美国加州大学洛杉矶分校的AntoniRibas教授团队阐明了转移性黑色素瘤患者接受抗PD-1免疫治疗后出现获得性耐药的机制，研究结果发表于新英格兰医学杂志。通过全外显子测序比较pembrolizumab（anti- PD-1）治疗前及复发耐药后肿瘤组织的基因组序列，发现其中两个患者肿瘤组织发生了JAK1和JAK2基因的功能缺陷性突变，同时伴有野生型等位基因缺失；第三个患者出现B2M基因截断突变，进而导致主要组织相容性复合物Ⅰ表达缺失。研究进一步发现前者主要参与免疫系统对肿瘤细胞的杀伤作用，而后者则主要通过影响抗原提呈从而抑制免疫系统对肿瘤细胞的识别。这一发现对于未来攻克免疫治疗耐药这一领域将提供重要的理论依据，同时也将有助于我们更好地设计下一代的肿瘤免疫治疗药物。

　　Cell：抗原诱导性CAR-T细胞，精准识别肿瘤细胞！

　　科学家们通过基因工程手段将T细胞改造为能够定向识别并杀死癌细胞细胞的CAR-T细胞或TCR-T细胞，在血液系统肿瘤治疗中取得了可喜的成绩。然而肿瘤特异性抗原的缺乏使这一疗法的发展受到了很大的制约，尤其是在实体瘤治疗中，非特异性杀伤将导致严重的毒性反应。Leonardo Morsut和Kole T. Roybal等人利用Notch信号通路特性，巧妙的设计了一种基于Notch的组装式受体（即SynNotch受体）。在这一通路中，结合其中一个抗原的合成Notch受体能够诱导第二个抗原CAR的表达，而第二个CAR与抗原的结合将导致T细胞的激活。这种双受体AND-gate T细胞（dual-receptor AND-gate T cells）只有在肿瘤细胞同时表达两种抗原的情况下才会被激活。在体内实验中，这些T细胞展现出了精准的识别与杀伤，能够区分出只有单个抗原的非目标肿瘤细胞，且能有效清除携带组合抗原的肿瘤。而在随后的研究中，M. Boice利用这一系统成功地分泌可溶性蛋白solHVEM诱导B细胞淋巴瘤细胞凋亡。

　　Cell：免疫反抑制，肿瘤肺转移的新机制

　　肺是癌症转移的常见部位，长期以来，人们推测这个过程需要转移的癌细胞与局部组织微环境之间的相互作用，尤其是局部的免疫系统。来自NCI癌症研究中心的科学家们发现，在小鼠肺内存在一种免疫反抑制机制：T细胞内含有一组检测氧气的蛋白-PHD，该蛋白促进Treg细胞生成，限制CD8 T细胞的抗肿瘤免疫。同时，这项研究也提示氧气可抑制T细胞的抗肿瘤活性，因而允许已扩散到肺部的癌细胞逃避免疫监测并形成转移性癌结节。

　　Cell：猫鼠游戏！癌症免疫监视新机制

　　自20世纪50年代，癌症免疫监视假设被正式提出，研究人员一直试图阐述机体免疫系统与癌症发生之间的相互作用及关系。2016年初，S. Dadi等在Cell杂志发表题为“Cancer Immunosurveillance by Tissue-Resident Innate Lymphoid Cells and Innate-like T Cells”的论文。研究显示，正常细胞恶性转化的过程将会诱导局部组织淋巴细胞性免疫反应。这类淋巴细胞不同于已知的NK细胞、T细胞和NKT细胞，其作用及扩增依赖于IL-15。该研究揭示了肿瘤免疫监视的新机制。

　　Cell：肿瘤免疫与化疗耐药，相爱or相杀？

　　效应T细胞和成纤维细胞是组成肿瘤微环境的两种主要细胞成分。肿瘤微环境被认为是导致癌细胞抵抗化疗药物的重要原因，但效应T细胞和成纤维细胞究竟如何影响化疗药物抵抗过程一直不清楚。美国密歇根大学的华人科学家邹伟平领导的研究团队发现，肿瘤组织中的成纤维细胞释放的谷胱甘肽和半胱氨酸介导卵巢癌细胞对顺铂耐药。但肿瘤微环境中的效应T细胞能够通过IFN-γ/JAK/STAT1信号通路削弱基质细胞介导的化疗抵抗，增强化疗药物效果。

　　Nature：“精准医疗”是泡沫吗？

　　2015年1月底，美国总统奥巴马在国情咨文演讲中提出了“精准医疗”的概念。精准医疗旨在检测出每个肿瘤患者的基因突变，确定精确的病因，精确诊断，再为患者提供最有利的精准治疗。该概念提出后，全世界范围内掀起了一股“精准医疗”浪潮，基因检测公司雨后春笋般崛起。据统计，国内现在至少有两百多家涉及“精准医疗”的公司，许多已经拿到了上亿元的融资。有些已经把形形色色的精准医疗检测推向市场，泡沫已经形成。

　　今年9月，“新英格兰”和“Nature”两大世界级期刊发表的两篇把“精准医疗”推上审判台的文章引起了人们的广泛关注，两篇文章对精准医疗的泡沫，疗效以及研发投入过大作出了质疑。两篇文章总结了最近发表的一些肿瘤个体化治疗的临床结果，不过都给出很悲观的评论。精准肿瘤治疗的前景很不乐观。“最好的结果是在一小部分病人中看到短暂的病情缓解。而绝对会发生的则是副作用和昂贵的治疗费用。”“这个（精准医疗）概念对病人和支持肿瘤研究的机构很有吸引力，尽管缺少有益的证据，肿瘤的分子分析已经被直接兜售给了病人。”最后作者给出的结论是：“我们不是建议完全放弃个体化医疗，而是建议进行一些小规模的，经过精心设计的合作研究，来试图对付上面提到的局限。同时，也应该给病人一个明确的信息：肿瘤的个体化治疗还没有显示出实质性的疗效，还处于临床验证阶段。”

　　但是2016年11月17日，Nature又发表了一篇题为Precision oncology is not an illusion文章，作者认为精准医学不是泡沫，作者列举了非小细胞肺癌的靶向药物造福了广大患者，至于有人提到的精准医疗临床疗效不佳的问题，作者认为是因为某些方法的缺陷。

　　那精准医疗是不是泡沫呢？仁者见仁，智者见智。总之，一切以疾病控制和患者的利益为前提。

　　Nature：华西医院首次使用CRISPR进行肺癌临床试验

　　CRISPR是一种成本低、易操作的基因编辑技术，人称 “基因魔剪”。从小麦到老鼠，到人类胚胎，CRISPR技术可迅速改变几乎所有生物的DNA。

　　关于CRISPR的基础研究层出不穷，近几年，全球科学界和产业界都在积极推动CRISPR相关的临床试验，张锋、Jennifer Doudna、Carl June等大牛一直在“你追我赶”。然而，2016年7月21日，据Nature官网消息，中国科学家将开展全球首个CRISPR人体试验。四川大学华西医院肿瘤学家卢铀教授研究小组计划在2016年8月启动这一临床试验，利用CRISPR技术编辑的T细胞治疗化疗、放疗以及其它疗法治疗无效的转移性非小细胞肺癌患者。2016年7月6日，这一临床试验获得了华西医院审查委员会的伦理批准。 10月28日，中国华西医院已在一位肺癌患者身上进行CRISPR基因组编辑：从患者血液中提取免疫细胞，利用CRISPR加入一个帮助免疫系统定向清除肿瘤的新基因序列后，进行细胞培养，然后再把这些细胞注入患者体内，标志着CRISPR基因治疗临床试验的正式开始。

　　Nature：肿瘤细胞通过杀死内皮细胞进行扩散

　　转移是癌症致死的主要原因，它是一个复杂的多步骤过程，由单个肿瘤细胞通过循环系统到达身体远隔部位形成继发性肿瘤。然而，一旦肿瘤细胞进入循环系统，它就变得很脆弱，并且它们的转移潜能很大程度上取决于快速有效地通过血管内皮逃离血流的方式。德国Max Planck研究所和Goethe大学的科学家证实人类和鼠的肿瘤细胞通过诱导内皮的程序性坏死，促进肿瘤细胞外渗和转移，促进这个过程的分子称为死亡受体6 (DR6)。

　　Science：“吸烟有害健康”的理论证据

　　大量的流行病学证据表明吸烟与癌症相关，但吸烟引发癌症的机制一直未阐明。2016年11月4日，Science杂志发表的一项吸烟引发癌症的研究显示吸烟对身体不同器官都可造成灾难性基因损伤，引起肿瘤发生，同时也探索了吸烟导致突变的多种机制。

　　除了主动吸烟者，世界上还有很多受二手烟危害的人，主动吸烟可引发肿瘤，那么二手烟对人类有何危害呢？2016年7月8日PLOS ONE上发表的一项研究找到了二手烟致癌背后的新机制。该研究表明烟草烟雾对DNA完整性具有双重影响：它不仅破坏DNA，还抑制了DNA损伤修复，其通过抑制核苷酸切除修复途径导致肺癌发生。

　　Science：癌症起源新见解

　　来自波士顿儿童医院的研究人员发现，癌基因激活或肿瘤抑制基因缺失后会引发癌症发生，而且这其中涉及的一些改变将单一细胞逆转至干细胞状态，同时还观察到癌细胞在活体中的扩散情况。相关研究或可帮助研究者理解黑色素瘤及其它癌症的发生机制，并为开发治疗相关癌症的新型疗法提供策略。