编者按：

 

　　在第17届世界肺癌大会（WCLC）上，Tony Mok教授、吴一龙教授、Vassiliki A Papadimitrakopoulou教授作为PI的AURA3研究备受瞩目。《肿瘤瞭望》邀请了2016年WCLC会议的IASLC杰出科学奖（IASLC Paul A Bunn Jr. Scientific Award）获得者、美国耶鲁大学Roy Herbst教授对这项研究进行点评。

 

　　《肿瘤瞭望》：恭喜您获得了IASLC杰出科学奖，能否分享您现在的获奖感受？

 

　　Roy Herbst：

 

　　这个奖项以Paul Bunn命名，20多年前，在我刚开始工作时，Paul Bunn是我的导师，他指导我第一份工作和早期临床研究工作，我们在一起工作了15年，目前的研究领域是肺癌靶向疗法。国际肺癌研究协会（IASLC）是致力于肺癌预防和治疗的优秀全球组织。在层出不穷新药和分子靶向疗法已经改善了肺癌治疗的现在，在维也纳的WCLC会议上，从同事和朋友手中接过的这个奖项对我十分重要，激励我去做更多工作。

 

　　《肿瘤瞭望》：WCLC会议发布的AURA3研究备受瞩目，请您为我们点评这项研究？

 

　　Dr Herbst:

 

　　EGFR突变在美国肺癌患者中的发生率是10%，在亚洲患者中可高达40%。EGFR突变的非小细胞肺癌一线治疗选择是吉非替尼或厄洛替尼等药物。但是在治疗一段时间（平均是一年）后，患者会发生耐药，这时就需要新一代的EGFR TKI。AURA3就是针对这些耐药患者开展的新一代EGFR TKI奥希替尼（AZD9291）的研究。III期AURA3研究结果在2016年WCLC会议的主席研讨会上发布，奥希替尼与化疗的hazard ratio是0.3，改善了患者的无进展生存，给我们提供了一个新的治疗武器。

 

　　AURA3：奥希替尼对比培美曲塞铂类用于EGFR T790M阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的随机III期临床研究

 

　　背景：奥希替尼是一个高效、不可逆、对中枢神经系统（CNS）有效的第3代EGFR-TKI，选择性作用于EGFR敏感突变和T790M耐药突变。奥希替尼已经被批准用于局部晚期或转移性EGFR T790M突变阳性的NSCLC。AURA3是一个III期、开放的随机临床试验，在一线EGFR-TKIs进展后T790M阳性患者中，评估奥希替尼对比化疗（培美曲塞铂类）的疗效和安全性。

 

　　方法：研究入组标准为年龄≥18岁的EGFR突变型NSCLC患者，影像学评价一线EGFR-TKI进展，进展后组织活检并经中心实验室确认T790M突变（采用cobas EGFR突变检测）。无症状稳定的脑转移患者可入组。患者随机2:1分配接受奥希替尼（80mg，口服，qd）或培美曲塞铂类化疗（培美曲塞 500mg／m2 联合顺铂75 mg／m2 或卡铂AUC=5，q3w，最多6周期双药化疗，后续可继续使用培美曲塞单药维持治疗）。主要研究终点为研究者评价的无进展生存期（PFS，采用RECIST v1.1标准）；敏感性分析由独立评估委员会（BICR）进行。

 

　　结果：419例患者参与随机分组：奥希替尼组（n=279），培美曲塞铂类化疗组（n=140）。两组的基线资料均衡：女性64%，亚裔65%，非吸烟者68%，脑转移34%，EGFR exon 19del 66%。对比化疗，奥希替尼显著延长患者的中位PFS（10.1m vs. 4.4m；HR=0.3；95%CI：0.23-0.41；P<0.001）。研究者评估的结果与BICR的结果一致，奥希替尼vs. 化疗：11.0m vs. 4.2m；HR=0.28；95%CI：0.2-0.38；P<0.001。奥希替尼的客观缓解率（ORR）亦显著优于化疗：71% vs. 31%；OR=5.39（95%CI：3.47-8.48；P<0.001）。奥希替尼组和化疗组的中位疗效持续时间（DoR）分别为9.7m（95%CI：8.3-11.6）和4.1m（95%CI：3.0-5.6）。奥希替尼组和化疗组的3级或以上的药物相关性不良事件（TRAE）发生率分别为6%（n=16）和34%（n=46）。其中，奥希替尼组最常见的TRAEs及其发生率分别为：腹泻（29%；≥3级，1%）和皮疹（28%；<1%）;化疗组为：恶心（47%；3%）和食欲减低（32%；3%）。

 

　　结论：在一线EGFR-TKI进展后T790M阳性的晚期NSCLC中，奥希替尼相对培美曲塞铂类化疗显示出卓越的临床疗效，降低70%的疾病进展风险，且安全耐受，这一研究数据进一步支持了奥希替尼在这类患者中的应用。

 

　　《肿瘤瞭望》：您在12月5日的“OA03晚期NSCLC免疫抑制剂治疗”专场报告了 KEYNOTE-010研究数据（KEYNOTE–010: Durable Clinical Benefit in Patients with Previously Treated， PD–L1–Expressing NSCLC Who Completed Pembrolizumab），请您谈一谈这项研究。

 

　　Roy Herbst：

 

　　我在WCLC会议上报告了KEYNOTE-010的数据更新。KEYNOTE-010研究是一项开放标签、随机、关键性II/III期临床研究，在晚期NSCLC患者中评估了Pembrolizumab相对标准化疗的潜力。对PD-L1表达≥1%的患者2年随访发现，30%患者获得两年生存，这对于难治性肺癌真是惊人。47例患者已完成两年或35周的治疗，在这组患者中，治疗缓解率＞90%，包括3位完全缓解的患者。在随访2年以上的时候所有人都还活着，只有少数人疾病进展。对于疾病进展的患者，我们一直在探索新的治疗方法。我们现在需要开展分子研究，探索治疗有效患者的分子机制。

 

　　Roy Herbst：

 

　　目前PD-1/PD-L1免疫疗法的疗效只有20%-25%（比如2-3年pembrolizumab治疗）。那么该如何让更多患者获益呢？我们耶鲁大学的研究小组在本次会议上发布了几篇研究，我们在免疫治疗前和治疗后对患者进行活检，探索治疗有效的患者和疾病进展的患者有何差异，是患者基因突变谱有差异吗？免疫微环境有差异？PD-L1表达差异？还是其他因素对免疫系统产生影响？我认为这种个体化免疫治疗是未来的研究方向，也是我们致力研究的领域。在耶鲁，我们和PD-1的发现者之一陈列平密切合作。WCLC会议将最新的基础研究和临床研究结果结合在一起，向着更有效的免疫治疗前进。

 

　　Roy Herbst：

 

　　Lung-MAP致力于在合适时间给合适患者正确的药物治疗。这是一个在难治性肺鳞癌患者中开展的Basket Trial。研究入组了化疗失败的肺鳞癌患者，并对每一位患者进行检测，然后给予个体化治疗，我们使用了Foundation Medicine检测，发现了一系列的基因突变，我们把不同突变的患者分入不同的靶向治疗组，可能是PI3K抑制剂、FGFR1抑制剂、CDK4/6抑制剂，没有分子异常的患者接受免疫治疗。我们的目标是，如果研究发现某一组的患者治疗效果很好，那么这些药物可以更迅速地被批准。该研究在美国已累计入组逾1100例患者，我们会持续寻找更多的治疗组。我们正处在一个十字路口，我在WCLC这类会议上必做的一件事是会见两院院士、制药公司和各种团体的人，以寻找可以纳入研究的新药物和联合方案（比如免疫治疗和靶向治疗的联合）。