双打击DLBCL与双打击滤泡淋巴瘤

　　林桐榆教授首先介绍了双打击DLBCL与双打击滤泡淋巴瘤概念的形成情况。“双打击”这一概念来源于DLBCL，既往研究发现有一类疾病临床特征类似于DLBCL，但是其生物学行为却类似于Burkitt淋巴瘤。进一步研究证实，该类疾病中存在着Burkitt淋巴瘤特异性的C-MYC基因异位，同时也存在BCL2基因或BCL6异位。BCL2高表达意味着肿瘤细胞如同披覆着一套“盔甲”，其耐药性较强，往往需要高剂量的化疗药物才能够达到治疗效果；而这类患者Ki67水平较高，意味着肿瘤的增殖活性强，需要作用时间较长的化疗药物方能起到抑制肿瘤细胞增殖的效果。这两个矛盾存在的事实，使得双打击 DLBCL 被单独分类为高风险的种类，在2016年的分类已经归入高度侵袭性亚型。

　　BCL2同时也在滤泡细胞淋巴瘤中高表达，而与双打击DLBCL不同的是，滤泡细胞淋巴瘤的Ki67水平一般比较低，通常这一类患者治疗效果较好，被称之为惰性淋巴瘤。然而，当该类患者中不但有BCL-2的基因重排，目前发现少部分出现C-MYC基因异位，Ki67水平升高，疗效比普通的滤泡细胞淋巴瘤差。一旦患者Ki67水平升高，那么由于本身耐药的情况下增殖比例增高，导致治疗效果不佳。这就是所谓的双打击滤泡细胞淋巴瘤的概念。这一部分患者，我们也必须警惕是否惰性淋巴瘤的恶性转化，转化后的惰性淋巴瘤对于普通化疗方案已不敏感。

　　林教授表示，随着临床研究的进展，临床医生必须在低危的淋巴瘤患者中可识别出中、高危患者，进而在中危患者中识别出高危患者已成为可能。这种对患者预后的分层为指导临床患者的个体化治疗提供了基础。

　　赵维莅教授认为，既往人们认为R-CHOP方案是治疗淋巴瘤的最主要方法。然而，随着对于疾病更加深入的了解，临床医生开始对于难治性淋巴瘤进行更深入的探索，例如双打击DLBCL、双打击滤泡细胞淋巴瘤。双打击滤泡细胞淋巴瘤有着其特异性的分子生物学标记，其生物学行为也会不同于传统意义上的滤泡细胞淋巴瘤。然而，目前针对双打击滤泡细胞淋巴瘤的定义相对而言仍比较宽泛，对于该疾病的相关研究以及针对其靶向治疗药物的探索仍在进行中。

　　淋巴瘤分子生物学标记及其应用

　　赵维莅教授表示，临床分型中的免疫表型（IHC）已成为当前临床医生最为实用的预后因素之一。同时，分子遗传学异常作为预后因素则是学界最为关注的。基于基因表达谱的分型技术在临床上亦有应用。上述进展使得以GCB、ABC分型得以真正实现。

　　举例而言，临床上常用的BCL-2、MYC双表型的以及非双表型的淋巴瘤即可以应用IHC这类简单方法进行分型。然而这些是远远不足以系统评估患者的预后。我们可以通过基因测序技术筛查诸如在DLBCL中常见的突变，包括与B细胞功能相关的NF-κB通路以及与表观遗传学相关的基因突变，对患者进行更精细的分类和预后评估。

　　赵维莅教授强调，在目前的分子分型以及病理分型的基础上，为了进一步验证这些特殊的分子生物学标记对于临床预后的影响，我们仍需要进行大规模的前瞻性临床试验。我们的目标不仅仅是证实这部分的分子生物学标记对于预后的影响，最重要是寻求特定的靶向药物来针对这些标记进行下一步的治疗，并获得疗效的提高。

　　林桐榆教授充分肯定了赵教授的观点，指出目前的问题是如何应用现有的分子生物学标记真正应用于临床治疗。例如，针对DLBCL目前的基本方案仍然是R-CHOP，而R-CHOP并非是最好的治疗方案，只是基本方案。以高危DLBCL患者为例，即R-CHOP治疗后骨髓穿刺提示CD20阴性、但出现CD30阳性的患者，我们需要思考其他更加有效的治疗方案，例如检测患者是否为CD19、CD30、CD38表面抗原阳性，从而运用相应的靶向药物进行尝试。除ABC、GCB分型外，还有许多分子标记物，例如检测患者ALK是否阳性，从而考虑能否使用克唑替尼进行治疗。

　　林桐榆教授总结道：分子生物学标记对于淋巴瘤患者必然具有预后指示价值。目前，由于二代测序等技术花费昂贵，我们尚无法做到对每个患者进行检测。建议对于经济条件允许的患者以及临床上难治复发的患者，进行分子生物学标记检测可以帮助指导我们选择超越现有R-CHOP方案的最佳治疗方案。

　　CAR- T 细胞治疗在淋巴瘤治疗中前景

　　CAR-T细胞治疗目前是一个热点问题，其在急性淋巴细胞白血病治疗中所起到的显著疗效令人兴奋不已。然而，由于治疗过程中可能出现多种并发症的顾虑，致使CAR-T细胞治疗的适用人群目前只局限于复发难治的患者。赵维莅教授表示，如同临床上关于利妥昔单抗的应用，我们从并不十分了解逐步过渡到对其作用机制以及治疗适应症的充分解析，这是一个逐步深入的过程。关于CAR-T细胞治疗未来的发展方向，她认为CAR-T细胞治疗在DLBCL中非常具有前景。尽管目前研究结果显示CAR-T细胞治疗在淋巴瘤中的治愈率仅40%左右，但是没有任何一种治疗手段是万能的。我们需要做的就是寻找出对于CAR-T细胞治疗敏感的那部分患者，进行及时有效的治疗，以期待达到100%的疗效；同时，使得CAR-T治疗的优先级别前移，从而治疗更多的患者。赵维莅教授进一步解释说，由于CAR-T细胞治疗在淋巴瘤中细胞因子风暴的发生率相对较少，如果在疾病早期对合适的患者进行CAR-T治疗，患者出现肿瘤溶解并发症的可能性将大大减少，并从这项新型治疗方法上获益。

　　林桐榆教授认为，目前CAR-T细胞治疗仍然处于临床试验阶段，所以不能寄希望于CAR-T细胞治疗能解决目前所有的临床问题。目前CAR-T细胞治疗在DLBCL的临床试验主要针对CD19、CD20以及CD22这三种表面抗原标记，以难治复发患者为研究对象的挽救性治疗，以及探索前期治疗PR或CR的情况下能否作为巩固治疗方案应用于临床患者。虽然CAR-T细胞治疗为一种前景极佳的治疗手段，但我们需要认识到，临床试验的结果依然可能不尽如人意，这也是我们目前正在努力的方向。CSWOG目前针对难治复发的DLBCL有免费临床试验开展，需要可以与有关单位联系。

　　难治复发DLBCL的挽救性治疗方案

　　林桐榆教授表示，“多学科、个体化”是难治复发的DLBCL患者的治疗原则。举例而言，常规一线以及二线的治疗无效的情况下，存在一个残余的病灶，我们会切除该病灶进行分析并进行个体化治疗。由于DLBCL是一个全身性疾病，所以我们需要进行个体化治疗，寻找最佳的治疗方案。如果残余病灶对放疗敏感的话，我们会同步进行放化疗。此外，如果患者有一定的经济基础，可以进一步寻找除CD20之外的其他表面抗原标记（例如CD19、CD20、CD30以及CD38等）、C-MYC基因突变情况、mTOR通路和ALK通路的突变情况，以及患者体内PD-L1的情况，是否与EB病毒相关等等。值得注意的是，PD-L1抗体通常在DLBCL中疗效欠佳，然而对于存在EB病毒感染的部分患者疗效极佳，究其原因可能是由于EB病毒感染后的抗原释放导致机体免疫细胞激活的结果。

　　林桐榆教授总结说，个体化治疗也有代价，如昂贵的花费以及药物的相关毒性。所以在对难治复发的DLBCL患者进行挽救性治疗时，首先，应明确患者对于目前一线以及二线治疗无效，并征求患者同意；第二，在挽救性治疗达到PR或者CR后，考虑如何进行巩固治疗；第三，考虑如何进行维持治疗来减少复发。

　　赵维莅教授对林教授的观点深表赞同，并特别分享了她的经验心得。她说，上海血液学研究所一致致力于进行靶向治疗，临床上总希望通过探索使用大剂量的化疗以外的药物来获得治疗效果，因为化疗确实会带来很大的毒副作用。如何正确使用靶向药物以达到最佳的成本-效益比是临床医生经常面临的困扰。赵维莅教授表示，个体化治疗对于难治复发的DLBCL患者非常重要，研究表明个体化治疗可以提高该类患者的生存质量。她希望未来靶向治疗的研发能够为广大淋巴瘤患者造福。

　　最后，两位专家均表示在治疗难治复发的DLBCL患者时，进行必要的心理上的辅导和精神上的支持对于提高患者治疗信心非常重要。林桐榆教授强调，“医生不仅仅是治疗疾病，所谓医者，医病、医身、医心。这是作为一个合格的临床医生应当具备的能力。”