生物类似药近年来一直是国内外制药界的热点领域，过去十年，全球共新上市了80多种生物分子，这些分子涉及广阔的医疗领域。预计到2020年，全球生物制药市场规模预计将超过 3，900亿美元。届时，生物制药在全球药品市场总价值中所占比例将高达28%。这意味着，生物类似药的崛起机遇已开始显现。

　　根据汤森路透的权威数据，中国在研生物类似药数量已经全球第一。其中在血液肿瘤领域，国内对利妥昔单抗生物类似药的在研项目更是走在最前沿。但由于中国尚未有生物类似药获批，对于中国临床医生而言，生物类似药依然还是一个陌生的存在。那么，什么是生物类似药？生物类似药的时代是否到来？中国的临床医生又该如何正确理解生物类似药，以便未来更好地用之于患者？

　　全球视野，知名淋巴瘤治疗专家Bertrand Coiffier教授与您分享血液肿瘤领域的 CD20 生物类似药的研发现状与挑战。

　　大家好，我是北京大学人民医院血液病研究所的杨申淼。有幸能邀请到全球著名的 Coiffier 教授做一个关于生物类似药的访谈。Coiffier 教授，我们很多中国血液肿瘤的临床医生都很熟悉，他是法国 GELA 研究组的创始人之一，在淋巴瘤领域，引领了众多非常著名的重要的临床试验。今天来讨论生物类似药这个话题，对我们中国临床医生来说，略微有些陌生，但是随 着时代的发展，随着更多国内外 CD20 单克隆抗体生物类似药的研究，这个话题和我们临床医生就越来越接近了。

　　杨申淼教授：欢迎您，Coiffier教授！我们今天讨论的是生物类似药，那么什么是生物类似药？与仿制药有什么样的区别?

　　Coiffier教授：仿制药，不是生物药，比如阿司匹林、阿霉素，是化学药物。生物类似药，是蛋白质为基础的药物。仿制药可以做原研药品的精确复制，但是对蛋白质做不到氨基酸序 列、结构等方面的精确复制。生物类似物，它们看上去好像是原研药品，作用靶一样，机制一样，形状一样，药代药动学结果一样，所以似乎该是一样的疗效。其实生物类似物与原研药物不可能完全相同，新药与原研药物总会存在差异。

　　杨申淼教授：那生物类似药跟原研药的最重要的研发区别是什么？

　　Coiffier教授：药品在研发过程中，例如单克隆抗体：利妥昔单抗，需要许多临床前的研究，然后是很多的临床研究，包括在不同疾病中的 I 期、II 期、III 期研究，如滤泡淋巴瘤（FL）、弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），套细胞淋巴瘤（MCL）， 伯基特淋巴瘤以及类风湿关节炎等等，需要逐个疾病进行研究，研发是一个大型的计划，而生物类似物，是一种类似的药物，所以就会有所谓的“适应证外推”。人们只需要证明生物类似物在一种淋巴瘤里与原研药物有相同的疗效，就可以认为它在其他各种淋巴瘤中与原研药物具有相同的疗效。所以研发生物类似药，相对需要的时间更短，研发费用更低。

　　杨申淼教授：难道生物类似药品的研发就更加简单吗？

　　Coiffier教授：证明它们有相同的氨基酸序列，有相同的药代动力学、药效动力学指标，这些会比较简单，你不需要很多的患者。但是要想证实疗效相同，却要困难许多，这个依赖于生物类似药物的种类。如果是粒细胞集落刺激因子（G-CSF），增加的中性粒细胞的数量可以作为G-CSF生物类似物的疗效评判标准，所以证明两个G-CSF疗效相同会比较简单。但是，如果要把治愈率作为疗效标准，把抗肿瘤效应作为标准，如利妥昔单抗，这就会特别困难，因为你至少需要一个研究来证实原研药品与生物类似物在患者的生存数据上是相似的。

　　杨申淼教授：生存数据！

　　Coiffier教授：是的，这很复杂，你需要很多的患者，要随访很长的时间，来证实两种药物的治疗结果相同。

　　杨申淼教授：目前在全球肿瘤领域，在研的CD20单抗的生物类似药品中是否已经有产品获得EMA或FDA的批准上市？

　　Coiffier教授：当前没有任何一个产品获得批准。说到这些生物类似药，我们应该称为“拷贝药”，因为只有相同的氨基酸序列，我们不知道他们的结构和疗效是否一样。所以有一些公司研发生物类似药，致力于随机比较性研究这些产品与利妥昔单抗的疗效，比如Sandoz、Santoyon、韩国的 Fafonis以及美国的 Pfizer。

　　杨申淼教授：利妥昔单抗被批准与CHOP联用来治疗DLBCL患者，较CHOP显著延长了 EFS、PFS以及OS。那我们想知道，对于利妥昔单抗的生物类似药，在临床试验上有哪些要求？

　　Coiffier教授：作为卫生监管部门，比如说FDA或EMA要求生物类似药和参照药之间具有相同的完全缓解率（CR）总体反应率（ORR），但作为临床医生，比如我，不认为ORR与生存之间存在很好的相关性，我们使用生物类似药关注的是生存数据，可是生物类似物有可能会因相同的ORR而被FDA批准。

　　杨申淼教授：正如您提到的，对于生物类似药的研发路径，我们需要在敏感的人群中临床等效实验中证实相似性，那在淋巴瘤领域，哪些疾病人群是CD20生物类似药研究的敏感人群？

　　Coiffier教授：在淋巴瘤领域，我认为单独使用利妥昔单抗或生物类似药会比联用化疗更好，因为联用化疗后会因化疗产生很多混杂因素。所以，如果单用利妥昔单抗，只有一个适应证，就是滤泡淋巴瘤。而生物类似药的研究最好是在滤泡淋巴瘤人群中进行。

　　杨申淼教授：那么我们就不该在DLBCL人群中进行生物类似药的研究了？

　　Coiffier教授：不是的，你可以选择DLBCL人群，但是研究会变得复杂，你需要更多的患者，把化疗因素也考虑进去，搞清哪些是由于化疗的作用，哪些是由于原研药物和生物类似药的作用。

　　杨申淼教授：是的，但是DLBCL是最大的一个NHL的人群。

　　Coiffier教授：是的，我知道中国的情况，但是这样的研究会更加复杂。你可以做这样的研究，但是需要更多的患者，需要更精密的设计。差异可能会很大，如果看是否相同的话，你会需要更多的病人，比滤泡淋巴瘤会复杂许多。

　　杨申淼教授：再提到敏感人群，我们注意到从目前全球在研的CD20单克隆抗体生物类似药的临床III期研究来看，都选择的是FL。是不是FL患者比DLBCL患者更加敏感呢？在中国您知道，FL发病率很低，您怎么看在DLBCL中等效性实验以证实生物类似性呢？

　　Coiffier教授：我不认为 DLBCL、MCL或FL等所有利妥昔单抗相关的疾病具有不同的敏感性，那不是敏感性的问题。只是如果选择DLBCL患者作为研究人群，就会加入化疗，会增加复杂性。这就是所有的CD20单克隆抗体生物类似药的研究都选择滤泡淋巴瘤患者。我知道中国的FL人群少，所以你们可以在DLBCL人群中进行研究，但是这样的研究设计会非常困难。

　　杨申淼教授：我们都知道，PFS或EFS是所有临床III期研究的的首要临床终点来证实新药的疗效。我们该怎样在单克隆抗体生物类似药物的研究中选择敏感终点呢？而什么是CD20 单克隆抗体生物类似药治疗淋巴瘤的敏感研究终点？

　　Coiffier教授：刚才也提到了卫生监管部门定义的相同，所有的药代、药动学数据，所有的临床终点，不管是什么，只要是一样的，他们就认为是一样的，一样的ORR也可以定义相似性。但是作为临床医生，我们使用利妥昔单抗是要治愈患者，ORR与PFS和OS都没有相关性，所以作为临床医生，在应用生物类似药前，我会看生存数据。在推荐生物类似药前，我要看PFS数据以确保有相同的生存获益。

　　杨申淼教授：CD20单克隆抗体生物类似药的适应证外推的挑战是什么？

　　Coiffier教授：我想我们可以应用适应证外推。什么是适应证外推，如果生物类似药在一个适应证中证实和原研药有相同的活性，就可以获得原研药其他的适应证。比如在滤泡淋巴瘤 证实相似性，可以应用到 DLBCL 患者，但不可以用于 MCL，因为利妥昔单抗也没有获得 MCL 适应证的批准。即便是这样，对我来讲也还是有问题，例如类风湿性关节炎，疗效是缓解反应，是缓解症状而不是治愈疾病，所以我不认为可以从类风湿性关节炎外 推至淋巴瘤，或者从淋巴瘤外推至类风湿性关节炎。所以，对于 CD20 单抗的生物类似药来讲需要在淋巴瘤中进行临床研究也需要在类风湿性关节炎中进行临床研究。

　　杨申淼教授：最后，请您总结一下作为临床医生，您是怎么看待血液学领域的生物类似药？

　　Coiffier教授：生物类似药是存在的。我们知道它们与参照药有相同的特征、药代动力学、药效动力学，在随机临床研究中证实和参照药有相似的疗效。其实相当多的再研药物我们仍 然不知道疗效。对于我们来说，现在应用生物类似药还太早，但在未来可能会有生物类似药进入临床使用，如果证实生物类似药有相同的生存获益我会使用，因为我 用利妥昔单抗来延长患者生存的，如果可以有相同的治愈率，我没有理由不用它。但是如果生存数据有差异或者没有研究能证实生物类似药和参照药有相同的生存率，我不会使用。

　　杨申淼教授：非常感谢！我非常同意您的观点。今天简短的访谈使我印象深刻，现在有越来越多的新药出现在我们的视野里，也有越来越多的仿制药品走进我们的工作领域。去选择什么药物让每一个临床医生更加 自信地为病人谋福利，当然我们是要考虑经济原因或者获得的渠道的方便性等等方面。但今天最打动我的就是：作为临床医生，一切做事的基础就是 Cure，就是治愈，就是为病人谋真正的福利。谢谢大家！

专家简介：

Bertrand Coiffier 教授（图右）

全球知名淋巴瘤治疗专家

法国里昂中心医院（Centre Hospitalier Lyon-Sud）

欧洲成人淋巴瘤研究组（The Group d’Etude des Lymphomes de l’Adulte，GELA）创始人之一

杨申淼教授（图左）

北京大学人民医院、北京大学血液病研究所副主任医师

长期以来从事血液系统良、恶性疾病的临床与科研工作