余科达教授 复旦大学附属肿瘤医院

　　AI时代的关键问题

　　芳香化酶抑制剂（AI）与他莫昔芬是乳腺癌辅助内分泌治疗的两大基石，多项临床研究对两者疗效如无病生存期（DFS）和总生存期（OS）、毒性以及成本效益孰优孰劣进行探讨。2015年发表在《柳叶刀》杂志的一项荟萃分析对现有临床试验数据汇总分析，共纳入31 920例绝经后雌激素受体（ER）阳性早期乳腺癌患者，结果显示5年AI治疗和5年他莫昔芬治疗相比，可显著降低乳腺癌复发风险（RR=0.80，95%CI：0.73-0.88）和乳腺癌死亡风险（RR=0.85，95%CI：0.75-0.96）。

　　AI治疗是否在所有绝经后ER阳性患者都优于他莫昔芬呢？分析BIG 1-98研究数据发现，低危患者无论采取何种治疗5年DFS相似；中危患者AI单药或AI与他莫昔芬序贯（先AI后他莫昔芬或先他莫昔芬后AI）的DFS优于他莫昔芬单药治疗；在高危患者，AI单药的DFS优于其他三种治疗策略。

　　基于循证医学证据，2015 St Gallen乳腺癌共识推荐，激素受体（HR）阳性患者属于绝经后低危者可以使用5年他莫昔芬治疗；绝经后非低危患者则首选使用5年AI治疗。

　　AI时代的未决问题

　　目前使用的三种AI阿那曲唑、依西美坦和来曲唑在疗效上是否存在差异？2015年的一项荟萃分析显示，三种AI与他莫昔芬相比，分别降低风险29%、33%和27%，似无明显差异。AI之间的头对头比较研究 有两项，MA.27研究和FACE研究。MA.27研究比较阿那曲唑和依西美坦，结果为阴性。

　　FACE研究在绝经后ER阳性、淋巴结阳性乳腺癌患者中，比较5年来曲唑或5年阿那曲唑疗效，主要终点是5年DFS，次要终点为5年OS和安全性，共纳入4170例患者，随机分为来曲唑组和阿那曲唑组。FACE研究始于2005年，其假设基于当时已发表的ATAC研究和BIG1-98研究随访结果。ATAC研究提示阿那曲唑相比他莫昔芬对淋巴结阴性患者DFS有改善，对淋巴结阳性患者DFS无明显改善；BIG1-98研究则提示来曲唑相比他莫昔芬对淋巴结阳性患者DFS有改善，对淋巴结阴性患者DFS无影响。因此，FACE研究试图探讨对淋巴结阳性的ER阳性乳腺癌患者，来曲唑疗效是否优于阿那曲唑。2015年公布的FACE研究结果显示，来曲唑5年DFS为84.9%，阿那曲唑为82.9%（HR 0.93，95%CI：0.80-1.07），两者对淋巴结阳性的ER阳性乳腺癌患者疗效差异无统计学意义。

　　FACE研究阴性结果并未显示在绝经后ER阳性、淋巴结阳性乳腺癌患者中来曲唑疗效优于阿那曲唑，但仍需进一步核实。该研究中位随访5年，而5年仅是ER阳性乳腺癌复发平台的开始；且该研究事件数低于预期，目前样本量无法有效检出差异；预设差异过大（来曲唑优于阿那曲唑3.5%），而实际差异较小。

　　后AI时代绝经后乳腺癌辅助内分泌治疗的发展方向

　　内分泌治疗疗程的延长

　　后AI时代面临的一大问题是延长内分泌治疗是否必需？MA 17、NSABP-B33和ABCSG-6a研究提示，5年他莫昔芬后，延长5年AI，能进一步带来DFS获益；然而延长AI仍需权衡利弊，对基线骨密度减少患者应慎用。ATLAS和aTTom研究证据表明，5年他莫昔芬后，延长5年他莫昔芬也是可选的。5年AI后，是否延长AI或他莫昔芬目前尚缺乏直接证据，建议纳入临床试验或个体化研究。

　　哪些患者值得延长内分泌治疗目前尚无定论，Breast-cancer Index或EPclin评分都是从分子标志或类型上进行评估，缺乏从临床指标入手的评估分析，需要进一步的研究。

　　AI治疗领域的拓展

　　AI在导管内原位癌中的应用

　　AI是否可取代他莫昔芬用于导管内原位癌（DCIS）的辅助内分泌治疗？NSABP B-35研究在行保乳术的绝经后HR阳性DCIS患者中，随机比较5年他莫昔芬和5年阿那曲唑，中位随访9年，结果发现对<60岁患者，阿那曲唑无事件率优于他莫昔芬，在≥60岁患者，两者无差异。然而，IBIS-II DCIS研究在绝经后局部切除ER阳性DCIS患者中，比较阿那曲唑和他莫昔芬，中位随访7.2年，两者复发率无差异。两项研究结果不一致，对其进行荟萃分析后显示，危险比为0.79（0.64-0.97）。两项研究在生活质量和依从性上的比较显示，阿那曲唑和他莫昔芬差异无统计学意义。

　　虽然荟萃分析为阳性结果，但对AI在DCIS辅助内分泌治疗的地位上学界未达成共识。认为AI优于他莫昔芬者，主要基于B-35研究阳性结果和荟萃分析结果；不认为AI优于他莫昔芬者，则指出B-35研究中仅对<60岁者有优势，且两种策略OS相似，IBIS—II DCIS研究为阴性结果，且两种策略依从性和生活质量相似。

　　AI在化学预防中的应用

　　临床研究证据显示，他莫昔芬在预防高危患者乳腺癌或乳腺癌复发上优于安慰剂，也有临床研究显示AI在预防上优于安慰剂。目前，仍然缺乏头对头研究比较AI和他莫昔芬在预防上的优劣。AI可以用于预防，但没有证据表明其优于他莫昔芬。

　　总结

　　5年AI辅助内分泌治疗整体疗效优于5年他莫昔芬；AI和他莫昔芬之间、3种AI之间的选择需要综合考虑。5年AI后延长内分泌治疗的时间和药物尚缺乏证据。AI是绝经后ER阳性DCIS保乳术治疗的新选择。在化学预防领域，AI较他莫昔芬的优势尚不明朗。