众所周知，诱导胎儿血红蛋白（HbF:α2γ2）是一种非常有希望的血红蛋白病治疗手段。但是，恰恰在成人红细胞上HbF的表达是如何被抑制的这一点，仍未能完全认识。若要研发出基于发病机制的靶向治疗方法来恢复HbF生成，相关的基础研究必不可少。

　　12月5~8日，第57届美国血液协会（ASH）年会期间，Takeshi Masuda 博士代表美国哈佛大学医学院、美国德克萨斯大学西南医学中心、澳大利亚新南威尔士大学、英国牛津大学等全球多家研究中心，在全体大会上报告了一项非常重要的国际合作研究（大会摘要号：2），揭示了ZBTB7A基因编码的白血病/淋巴瘤相关因子（LRF）为一种新型和有效的HbF生成阻抑物。

　　为评价LRF缺失在小鼠的效应，研究者对LRF条件性基因敲除的ZBTB7AF/F Mx1-Cre+小鼠进行了RNA序列分析，发现LRF缺失的成体幼红细胞显示出明显的Hbb-bh1诱导效应，而不是Hbb-y。这些结果在蛋白质水平分析中也得以证实。

　　为明确LRF缺失是否能诱导人类红细胞HbF表达，研究者应用人源CD34+造血干-祖细胞（HSPC）来源的初级幼红细胞，通过短发夹RNA调节的LRF基因沉默以观察γ-珠蛋白表达水平。结果表明，LRF基因沉默的细胞（49%~70%）的HbF水平显著高于对照组细胞。

　　此外，研究者还应用一个新型的人永生化红细胞系（HUDEP-2）进行进一步分析。这一细胞系比现有的用于珠蛋白转换研究的诸多细胞系具备多重优点，可显著表达成人血红蛋白（HbA:α2β2），而仅极低的HbF表达背景。结果，在敲除ZBTB7A基因后，诱导产生的是γ-珠蛋白（HBG1 和 HBG2），而不是胚胎ε珠蛋白（HBE1）。由此可见，HbF发生再活化，不伴随编码已知的HbF阻抑物的转录本水平的变化，包括BCL11A这一已知的主要转换因子。

　　研究者通过核染色质-免疫沉淀反应和基因芯片测序，确认了抗体特异性。作为对LRF在β珠蛋白族的直接作用的验证，研究者观察了几种明显的富集的LRF-CHIP（芯片）结合信号在成人（HBB）和胎儿（HBG1）珠蛋白的基因位点，以及在基因座控制区（LCR）的上游高灵敏位点（HS）。令人吃惊的是，在ZBTB7A敲除细胞中有差别的ATAC信号富集仅仅在γ基因位点很明显。

　　为了确认是否LRF和BCL11A通过不同的机制来抑制γ珠蛋白表达，研究者们建立了LRF/BCL11A双基因敲除的HUDEP-2细胞系。令人吃惊的是，缺失LRF和BCL11A的HUDEP-2细胞系展示出从成人到胎儿型珠蛋白的几乎完全的表达转换，提示这两种因子在成人红细胞中累积表现出几乎完全的γ珠蛋白阻抑活性。

　　该项国际性合作研究揭示了一种非常重要的新型的调节γ珠蛋白沉默的分子机制，并为血红蛋白病的靶向治疗开辟了全新的视野。

　　原文链接：The LRF/ZBTB7A Transcription Factor Is a BCL11A-Independent Repressor of Fetal Hemoglobin

　　专家简介：

　　吴德沛，教授，苏州大学附属第一医院血液科主任、江苏省血液研究所副所长、苏州大学临床医学研究院副院长。担任中华医学会血液学会分会第九届委员会副主任委员和实验诊断学组组长，中国医师协会血液科医师分会第二、三届委员会副会长，江苏省血液病医疗控制中心主任。从事血液病临床工作33年，获得国家、省部级等各级科研奖励23项，主持包括国家十一·五科技支撑计划在内课题22项，发表SCI论文42篇，核心期刊论著201篇，主编多部专著。