导言：肺癌是世界上导致癌症死亡的首要原因之一，主要分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC）两种。在NSCLC患者中，间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因是重要的治疗靶点，发生率约3%-7%，但由于我国肺癌患者基数庞大，ALK阳性NSCLC患者每年新发病例数也接近3.5万^[1]。目前已有多种ALK酪氨酸酶抑制剂（TKI）在ALK阳性NSCLC中展示出显著疗效，包括第一代ALK-TKI克唑替尼，第二代药物塞瑞替尼、阿来替尼、布格替尼和恩沙替尼等，第三代药物洛拉替尼（Lorlatinib）。2024年世界肺癌大会（WCLC）更新了洛拉替尼CROWN研究（NCT03052608）的5年PFS2数据，这一新数据为ALK阳性NSCLC靶向治疗带来哪些新的启示？《肿瘤瞭望》邀请石门县人民医院李锋教授、河南省肿瘤医院赵艳秋教授、龙岩市第一医院陈志勇教授、巩义市人民医院冯子龙教授和泽州县人民医院司新珍教授予以解析。

 

李锋教授：大家好，我是来自石门县人民医院的李锋医生。总生存（OS）仍然是衡量肿瘤临床试验获益的首选指标。在某些情况下，由于试验设计、多线治疗、较长的生存时间等因素，OS的评估可能存在问题。PFS1（从患者入组至出现首次疾病进展或死亡的时间），也就是常规意义上的无进展生存（PFS），是晚期肿瘤领域应用最广泛的替代终点，其预测OS的价值有限。在这种情况下，PFS2作为新兴的临床疗效评价指标，已经成为许多临床肿瘤试验的次要终点或探索性终点。请您谈一谈对PFS2的理解及其作为试验终点的临床意义。

 

赵艳秋教授：大家好，我是河南省肿瘤医院赵艳秋医生。PFS2的定义是第二次无进展生存，指的是从随机化入组，到首次接受下一线治疗（或其他序贯治疗）后出现疾病进展或因任何原因死亡的时间。PFS2指的是两段PFS的加和：患者入组后接受试验方案，在第一次治疗疾病进展或复发后会开始新的一线治疗，然后随着时间推移再次发生疾病进展或死亡，这两段时间加起来为PFS2。

 

PFS2可以反映从患者入组到疾病再次进展的时间，不仅考量了一线治疗的疗效，还涵盖了一线、二线治疗对疾病进展的影响，因此能够全面地评估患者的长期生存情况。PFS2为评估治疗方案的综合效益提供了更多依据，能够在揭示一线治疗方案对患者长期生存影响的同时，体现研究用药对后续治疗的影响，反映出后续治疗的疗效和耐受性。对于接受多线治疗的患者，OS可谓是多段PFS获益的累积，因此我们需要为患者探索更好的治疗模式，助力PFS到OS的成功接力。

 

小结：PFS2目前已经成为许多临床肿瘤学试验的次要终点或探索性终点，可以更全面地评估治疗的长期效果和持续性。晚期癌症治疗可能是一场马拉松接力赛跑，需要多种治疗手段接力治疗，通过改善PFS1、PFS2等指标延长患者的无进展生存，进而使患者获得更长的高质量生存时间。

 

李锋教授：2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）更新的CROWN研究5年数据引起了学界的广泛讨论和关注，为洛拉替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC提供了坚实的数据。几个月后，2024 WCLC更新了CROWN研究5年PFS2数据，请谈一谈您对这一数据的看法。

 

陈志勇教授：我是来自龙岩市第一医院的陈志勇医生。国际多中心、随机III期CROWN临床研究旨在评估第三代ALK-TKI洛拉替尼对比克唑替尼在既往未经治疗ALK阳性晚期NSCLC患者中的疗效与安全性。2024 ASCO公布的5年随访结果显示^[2]，洛拉替尼组的中位PFS仍然未达到，这使其成为第一个中位PFS超过60个月、5年PFS率达60%的ALK-TKI。2024 WCLC以微型口头报告的形式介绍了CROWN研究中一线洛拉替尼治疗的进展模式及后续抗肿瘤治疗疗效（摘要号MA06.07）^[3]。

 

 

中位随访61.4个月后，洛拉替尼为一线用药的3+X序贯治疗的中位PFS2仍未达到（NR）（95%CI：NR-NR），而克唑替尼一线治疗组中位随访58.4个月后的中位PFS2为37.9个月（HR=0.43），再次印证了一线应用洛拉替尼在延长无进展生存方面的显著优势。洛拉替尼组的3年PFS2率高达74%^[4]，5年PFS2率高达67%^[3]，表明洛拉替尼组的临床获益在后续全身抗肿瘤治疗中得以维持，3+X模式获益“后劲”很强。

 

CROWN研究5年随访后的PFS2

 

洛拉替尼的一线应用不仅创造了晚期实体瘤最长中位PFS1，而且PFS2数据也达到了新纪录，体现了一线洛拉替尼治疗获益的长期性和持续性，意味着患者无需担心短期内疾病进展，确保了患者在长期治疗周期内的病情稳定，还保障了其生活质量的持续提升。

 

 

洛拉替尼一线治疗停药后，患者接受首次后续治疗的中位治疗持续时间（DOT）为9.3个月（IQR，2.6-22.6），序贯其他ALK-TKI仍有12.5个月的DOT，这意味着洛拉替尼一线治疗不仅可为患者带来超过5年的PFS，将“治疗接力棒”交予后续其他靶向治疗方案后，仍可为患者带来12.5个月的治疗持续时间。

 

CROWN研究首次后续治疗

 

 

一线接受洛拉替尼治疗的患者首次接受二线系统治疗的客观缓解率（ORR）达到23.7%，数据优于克唑替尼组的17.4%；洛拉替尼组（n=149）患者的颅内进展风险更低：在停用洛拉替尼的75例患者中，仅有8例出现颅内进展^[3]。

 

小结：2024 WCLC报道的CROWN研究数据进一步突显了洛拉替尼在长效抗肿瘤治疗中的优势，PFS2长度刷新历史，全身疗效和颅内疗效依然强劲，为3+X的临床决策提供了坚实的循证医学支持，巩固了洛拉替尼在ALK阳性晚期NSCLC一线治疗中的优选地位。

 

李锋教授：在CROWN研究超过5年的随访过程中，仍有50%的患者持续接受洛拉替尼的治疗，一线进展后有多种治疗方案让患者持续获益。请结合临床经验分享您对这些研究数据的理解。

 

冯子龙教授：我是巩义市人民医院的冯子龙医生。我们从2024 WCLC发布的CROWN研究5年随访后续分析结果可以看出，第三代ALK-TKI洛拉替尼具有以下三个优势。

 

洛拉替尼一线用药周期长：在临床实践中，肿瘤治疗最担心的是耐药和无药可用。CROWN研究长达5年随访后，对照组95%（135/142）的患者停用了克唑替尼，而洛拉替尼组仅有50%（75/149）的患者停药，仍有一半患者持续接受洛拉替尼的治疗。这一数据进一步证实了洛拉替尼相比克唑替尼在降低疾病进展风险方面的优势。

 

 

一线洛拉替尼治疗进展后有多种序贯方案可供选择，包括ALK-TKI、化疗±抗血管生成治疗、化疗+免疫治疗、化疗+免疫+抗血管生成治疗等。对于因疾病进展（PD）或其他原因停用洛拉替尼的患者，主要采用ALK-TKI和含化疗方案作为首个序贯疗法，其中首次序贯ALK-TKI或含化疗方案的比例分别为61%与39%；而克唑替尼组后续主要使用ALK-TKI。

 

癌症的治疗实际上是不同治疗方案的接力赛！采用3+X抗癌策略，一线洛拉替尼停药后的序贯治疗选择多样，多线治疗之间的PFS可顺利衔接，有助于实现从PFS到OS的成功接力，助力患者迈向“临床治愈”。

 

 

洛拉替尼在一线治疗获得超过60个月PFS后，首次序贯ALK-TKI的mDOT长达12.5个月，与克唑替尼组一线治疗（仅有9.1个月PFS）耐药后序贯ALK-TKI的mDOT相似，再次印证了洛拉替尼3+X策略可为ALK阳性NSCLC患者带来持久获益。

 

小结：一线使用洛拉替尼停药后不仅有药可用，而且有多种序贯方案，后续治疗的效果可观。3+X抗癌接力赛可顺利交棒，为患者争取更多时间和治疗机会。

 

李锋教授：结合CROWN研究中PFS2数据以及您的临床经验，请谈一谈如何从全程管理视角为患者制定更精准、更多获益的治疗方案？

司新珍教授：我是泽州县人民医院司新珍医生。恶性肿瘤在我国已被纳入慢性病管理范畴。因此，接诊肿瘤患者时，临床医生当秉承全方位、全程管理的理念，保证各阶段的临床治疗方案精准、科学和合理，以期实现PFS超长续航，患者获益最大化，尤其是ALK阳性NSCLC这种可通过靶向治疗获得较长PFS和OS的肿瘤。

 

关于ALK阳性晚期NSCLC的治疗模式，由于二代ALK-TKI（塞瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼和布格替尼等）之间、二三代ALK-TKI之间并没有进行直接的头对头对比，最佳一线用药和TKI序贯治疗策略目前并没有统一共识。个人认为，临床医生应从药物疗效、药物安全性、患者疾病特征（如是否伴有脑转移）、经济性和患者意愿等多方面进行综合考量。基于以下几个优势，洛拉替尼作为一线用药的3+X模式有助于对ALK阳性NSCLC患者实现最佳全程管理。

 

 

洛拉替尼5年PFS率达60%，5年PFS2率高达67%，这两项数据直逼二代ALK-TKI阿来替尼在ALEX试验中5年OS率数据（62.5%）^[5]以及布格替尼在ALTA-1L试验中的4年OS率数据（66%）^[6]，为3+X模式提供了更多有力的科学证据。

 

癌症患者经过治疗后5年时间没有复发和转移可被看作临床治愈，洛拉替尼3+X模式的一线PFS1大于60个月，PFS2为未达到（NR），3+X模式进一步推动ALK阳性NSCLC向可控慢性病的边界迈进。更长的PFS1和PFS2不仅预示着患者在当前治疗方案下能够获得更为乐观的预后，也能使患者提高抗癌的信心和勇气。

 

 

一线应用强效泛3代ALK-TKI治疗（比如洛拉替尼）可确保达到最大程度的肿瘤细胞减少和缓解深度，减少应用疗效较弱的二代ALK-TKI时可能出现的肿瘤异质性。从低代ALK-TKI往高代ALK-TKI序贯治疗，会促使复合耐药累积，其中一些患者会对所有可用AKI-TKI高度耐药，进而缩短后线治疗的获益，因此更有效的治疗策略可能是先使用泛ALK抑制剂（比如洛拉替尼），相比一线使用低代ALK-TKI的序贯方案有更持久的临床获益^[7]。

 

 

不是所有肿瘤患者都能坚持到下一线治疗，约40%的患者仅有一次治疗机会，初始治疗方案的精准选择显得尤为关键。临床医生需要基于患者总体治疗获益进行布局，充分斟酌用药顺序，“好药先用、早用早获益”便是重要的考虑惯例之一。对于ALK阳性晚期NSCLC患者而言，一线使用高效药物洛拉替尼的3+X模式无疑是实现治疗获益最大化的明智之举，而且这种“好药先用”的模式不会使患者面临“无药可用”的困境。

 

 

在CROWN试验中，相比5年未进展患者，早期进展（≤12个月）患者的基线肿瘤负荷更大，未确认ALK阳性的患者比例更高，携带TP53突变的比例更大（57%vs 22%），但EML4-ALK变异亚型似乎并没有显著差别。

 

洛拉替尼是在携带EML4-ALK变异体V3/V1及合并TP53突变NSCLC患者中均获得更长中位PFS的ALK-TKI^[2，6，8]。尽管携带TP53突变是预后不良因素，CROWN试验中一线洛拉替尼治疗合并TP53突变患者的研究者评估（INV）中位PFS长达51.6个月^[2]，远长于二代ALK-TKI布格替尼治疗TP53突变患者的数据（ALTA-1L试验中盲法独立审查委员会[BIRC]评估的中位PFS为18个月）^[6]。

 

CROWN试验中早期进展患者和5年未进展患者的临床和分子特征

 

小结：采用好药先用的3+X模式可实现更长的PFS1和PFS2，确保最大程度地消减肿瘤细胞，提高缓解深度，预防ALK靶向耐药，帮助ALK阳性NSCLC患者在抗癌接力赛中获得胜利。

 

李锋教授：三代ALK-TKI洛拉替尼的大环酰胺结构赋予其更强的抗肿瘤活性、更高的血脑屏障穿透性和更广的抗ALK突变谱。CROWN试验中洛拉替尼一线治疗的中位PFS超60个月，3+X模式的中位PFS2未达到，5年PFS2率67%，颅内强效及有效阻遏脑转移，安全性可靠，进一步夯实其在ALK阳性晚期NSCLC一线治疗中的地位。截止目前，洛拉替尼已被国内外各权威指南以高质量证据和高推荐级别纳入晚期ALK阳性NSCLC一线治疗优先推荐，包括在《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2024版）》中作为ALK阳性晚期NSCLC一线治疗中的Ⅰ级“优先”推荐，在《中华医学会肺癌临床诊疗指南（2024版）》中作为ALK融合基因阳性患者的一线治疗最高级别首位推荐（1类推荐证据），在2023年NCCN指南及ESMO指南被推荐作为ALK阳性晚期NSCLC一线治疗“优选”等。希望广大临床医生依据指南运用好这一治疗利器，通过3+X模式为ALK阳性晚期NSCLC患者提供更长期、更高质量的生存获益，助力患者走向“临床治愈”。

 

 

 

参考文献

 

[1]张绪超，陆舜，张力等.中国间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性非小细胞肺癌诊疗指南[J].中华病理学杂志，2015，44(10):696-703.

 

[2]Solomon B J，et al.Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non–Small Cell Lung Cancer:5-Year Outcomes From the Phase III CROWN Study[J].J Clin Oncol.2024 Oct 10;42(29):3400-3409.

 

[3]Tony Mok，et al.Patterns of Progression with Lorlatinib and Insights into Subsequent Anticancer Therapy Efficacy in Advanced ALK+NSCLC.2024 WCLC，MA06.07.

 

[4]Ou SI，Lee ATM，Nagasaka M.From preclinical efficacy to 2022(36.7 months median follow-up)updated CROWN trial，lorlatinib is the preferred 1st-line treatment of advanced ALK+NSCLC.Crit Rev Oncol Hematol.2023 May 13;187:104019.

 

[5]Mok T，et al.Updated overall survival and final progression-free survival data for patients with treatment-naive advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer in the ALEX study[J].Annals of oncology，2020，31(8):1056-1064.

 

[6]Camidge D R，et al.Brigatinib versus crizotinib in ALK inhibitor–naive advanced ALK-positive NSCLC:final results of phase 3 ALTA-1L trial[J].Journal of Thoracic Oncology，2021，16(12):2091-2108.

 

[7]Yoda S，et al.Sequential ALK Inhibitors Can Select for Lorlatinib-Resistant Compound ALK Mutations in ALK-Positive Lung Cancer.Cancer Discov.2018 Jun;8(6):714-729.

 

[8]Camidge D R，et al.Updated efficacy and safety data and impact of the EML4-ALK fusion variant on the efficacy of alectinib in untreated ALK-positive advanced non–small cell lung cancer in the global phase III ALEX study[J].Journal of Thoracic Oncology，2019，14(7):1233-1243.