近年来，越来越多新型抗HER2靶向药物的出现，不断改写HER2阳性晚期乳腺癌的治疗格局。目前HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗仍以双靶联合紫杉类药物为主，随着DESTINY-Breast03（DB-03）研究结果的公布，第三代抗HER2抗体-偶联药物（ADC）德曲妥珠单抗（T-DXd）以突破性的数据改写了HER2阳性晚期乳腺癌的二线治疗方案。2019年DESTINY-Breast01（DB-01）数据公布，既往中位治疗6线的HER2阳性晚期乳腺癌患者接受T-DXd治疗后，中位PFS达16.4个月，基于这一惊人的数据，FDA批准T-DXd用于治疗转移阶段既往接受过至少两种抗HER2方案治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者。
▌大连医科大学附属第二医院吴楠王嘉
编者按：近年来，越来越多新型抗HER2靶向药物的出现，不断改写HER2阳性晚期乳腺癌的治疗格局。目前HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗仍以双靶联合紫杉类药物为主，随着DESTINY-Breast03（DB-03）研究结果的公布，第三代抗HER2抗体-偶联药物（ADC）德曲妥珠单抗（T-DXd）以突破性的数据改写了HER2阳性晚期乳腺癌的二线治疗方案。2019年DESTINY-Breast01（DB-01）数据公布，既往中位治疗6线的HER2阳性晚期乳腺癌患者接受T-DXd治疗后，中位PFS达16.4个月，基于这一惊人的数据，FDA批准T-DXd用于治疗转移阶段既往接受过至少两种抗HER2方案治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者。
DESTINY-Breast02（DB-02）是DB-01的验证性、随机对照、多中心、开放性Ⅲ期临床研究，在初步分析结果中，与医生选择的治疗方案（TPC）相比，T-DXd组患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均有统计学意义的改善。在2024 ESMO BC大会上，继续更新了DB-02生存及安全性结果（182MO），进一步夯实了T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌后线治疗中的地位。然而，尽管T-DXd疗效显著，但治疗期间存在发生间质性肺病/肺炎（ILD）的风险，安全性是T-DXd药物应用的基石，2024 ESMO BC大会中一项关于T-DXd治疗后1级ILD恢复患者再治疗的回顾性分析（267MO）同样引人注目，为临床提供了关于T-DXd安全性的重要信息。本文中，大连医科大学附属第二医院王嘉教授将对这两项研究进展进行介绍和点评。
研究简介
182MO-德曲妥珠单抗（T-DXd）与医师选择的治疗方案（TPC）在既往接受恩美曲妥珠单抗（T-DM1）治疗的HER2+转移性乳腺癌（mBC）患者中的比较：随机III期DESTINY-Breast02（DB-02）研究的最新总生存（OS）结果
研究方法：
将HER2+转移性乳腺癌患者以2:1的比例随机分配至T-DXd组或TPC组（曲妥珠单抗+卡培他滨或拉帕替尼+卡培他滨）。研究终点包括OS、PFS、从随机分组到下一线治疗进展或死亡的PFS2，以及安全性数据。
研究结果：
共有608名患者被随机分配（T-DXd组，n=406；TPC组，n=202）。在数据截止时，T-DXd组和TPC组的中位随访时间分别为30.2个月（0.8～60.7）和20.5个月（0.0～60.6）。
在T-DXd组和TPC组中，分别有86.4%和100%的患者停止治疗，主要原因是疾病进展（47.8%，73.8%）。T-DXd组的中位OS为35.7个月（30.9～40.8），而TPC组为25.0个月（20.4～31.5）。
T-DXd组和TPC组的中位PFS为16.7个月vs 5.5个月。T-DXd组和TPC组的中位PFS 2为33.0个月vs 15.0个月。
在T-DXd组和TPC组中，分别有12.9%（32/248）和46.6%（69/148）的患者接受T-DXd作为后续抗癌治疗。与治疗相关的不良事件（TEAEs）导致T-DXd组21.5%的患者和TPC组9.7%的患者停止治疗。在T-DXd治疗的患者中有46例（11.4%）被判定为与药物相关的ILD病例。
研究结论：
DB-02研究结果表明，在既往接受T-DM1治疗的HER2+mBC患者中，T-DXd治疗效果优于TPC，OS、PFS和PFS2有临床意义的改善。T-DXd的安全性仍然是可控的，在较长的随访中没有观察到长期毒性。
267MO-德曲妥珠单抗（T-DXd）治疗后1级间质性肺病/肺炎（ILD）恢复患者的再治疗汇总分析
研究方法：
本研究为回顾性分析，数据汇总自9项临床试验，涵盖了HER2改变的乳腺癌、胃癌、结直肠癌和非小细胞肺癌患者。这些患者至少接受了一剂T-DXd（5.4-8.0 mg/kg）单药治疗。T-DXd毒性管理指南建议如果ILD需要超过28天才能恢复，则减少再治疗（RTx）剂量，若ILD在最后一次T-DXd治疗后49天内未消退，则停止T-DXd治疗。研究的主要目的是评估患者在经历级别（Gr）1级的首次ILD（fILD）后，T-DXd RTx的持续时间和ILD的复发情况（rILD）。
研究结果：
在纳入分析的2145名患者中，9.0%（193/2145）经历了Gr 1级别的fILD。在这193名患者中，有50.3%（97/193）接受了激素治疗以缓解症状。
根据研究者评估和治疗剂量中断的协议要求，大多数（76.7%，148/193）Gr 1 fILD患者在完全恢复后并不符合再接受T-DXd治疗的条件，有23.3%（45/193）的患者重新接受了T-DXd治疗。在接受再治疗的45名患者中，有2名（4.4%）在Gr 1 fILD未经独立评审委员会（AC）确认恢复前就进行了RTx，导致病情分别进展到了Gr 2和Gr 3。
患者再治疗的中位持续时间为85天，在重新接受治疗的患者中，有68.9%（31/45）的患者维持T-DXd原始剂量继续治疗，有31.1%（14/45）接受了比原始剂量低一级的T-DXd剂量。此外，有17.8%（8/45）的患者再治疗持续时间超过了一年。
33.3%（15/45）的患者经历了rILD，其中40.0%（6/15）的rILD事件被AC评估为Gr 1 ILD，60.0%（9/15）为Gr 2。值得注意的是，没有患者发展为Gr≥3级别的rILD。且60.0%（9/15）rILD已经有/无后遗症地恢复。
研究结论：
这项汇总分析是首次针对Gr 1 fILD恢复后T-DXd RTx的数据进行的研究，结果显示RTx治疗的持续时间得到了临床意义上的延长。所有rILD事件均为低级别，并且通常可以通过现有的治疗指南进行有效管理。这些发现为临床医生在面对Gr 1 ILD恢复后的患者时，提供了关于T-DXd RTx的安全性和可行性的重要信息，最大限度地提高了患者的治疗效益。
专家点评
T-DXd问世以来，从后线到三线再到二线，从与T-DM1头对头比较再到解决T-DM1治疗失败患者，DESTINY-Breast系列研究结果的公布为其奠定了坚实的循证医学基础。DB-02之所以备受瞩目，第一点原因是，DB-01需要这样一个验证性的Ⅲ期临床研究。我们知道DB-01为单臂Ⅱ期临床试验，对于T-DM1难治或耐药的HER2阳性晚期乳腺癌患者，T-DXd显示出了极大的优势，中位PFS达到19.4个月，中位OS也达到29.1个月（2023年ESMO）。而DB-02的前期研究结果中，T-DXd组相比于TPC组，中位PFS分别为17.8个月和6.9个月，已经初步验证了DB-01的研究结果。在此次2024 ESMO大会中，Sung-Bae Kim教授更新了DB-02的生存数据，无论是OS（35.7个月vs25.0个月）、PFS（16.7个月vs5.5个月）还是PFS 2（33.0个月vs15.0个月），T-DXd组都显示出显著优势，这一结果进一步完美验证了DB-01研究。
第二点，DB-02研究入组的是此前接受了T-DM1治疗的患者，在临床上这一类患者如何给予后线治疗决策是非常棘手的问题。DB-02的研究结果将成为ADC类药物耐药后换用另一种ADC的首个随机对照研究的临床证据。换言之，抗HER2治疗即便出现ADC类的获得性耐药依然可以应用同种类更强悍的药物得到良好的疾病控制。第三点，纵观DB-01、DB-02、DB-03研究，很明显可以看出T-DXd越早线应用取得的PFS和客观缓解率（ORR）越好，二线和三线疗效之间既存在显著差异，因此我们更加可以相信抗HER2的晚期解救治疗依然是好药应该趁早用才能获得更好的效果。与此同时，DB-02研究的局限性在于其对照组中只应用了曲妥珠单抗联合卡培他滨或拉帕替尼联合卡培他滨，而临床中还有其他种类化疗药与靶向药物的配伍，这部分的直接对照证据目前是缺乏的。
尽管T-DXd在抗HER2治疗中疗效显著，但其毒性不可忽视。其中，T-DXd所致肺毒性虽然发生频率较低，但严重时可能危及生命，因此，临床医生也逐渐重视ILD的发生与管理。2023年更新的DB-02研究结果中，T-DXd组与TPC组中分别在10.4%（42例）和0.5%（1例）患者中观察到ILD，2024 ESMO BC大会公布的结果中，我们仍看到T-DXd组有11.4%（46例）被判定为与药物相关的ILD病例。DB-03研究数据中，随着随访时间的延长，ILD的发生率由10.5%增加至15.2%，最终39例（15.2%）既往接受过曲妥珠单抗治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者出现了与T-DXd相关的ILD。DB-01研究中15.8%的患者报告了ILD，其中2例（1.0%）患者因ILD导致死亡。在T-DXd应用于HER2低表达治疗的DB-04研究中，同样观察到有12.1%的患者出现与T-DXd相关的IDL。2022年ESMO OPEN上发表的一篇关于T-DXd相关ILD的9项研究汇总分析中，ILD的发生率为15.4%，大多数为低级别，发生在治疗的前12个月。
2023年对转移性乳腺癌患者（n=1970）的T-DXd的随机和非随机研究数据进行的荟萃分析报告，总体ILD发生率为11.7%。对于应用T-DXd的乳腺癌患者，约有10%～15%的概率发生与T-DXd相关的ILD，大多数事件的严重程度为1-2级，并且为可逆的。临床医生应给予接受T-DXd治疗的患者密切监测，做到早期诊断、早期干预，从而进一步改善应用T-DXd的风险-获益比。
还有一个重要问题，那么对于这些应用T-DXd后出现ILD的患者，能否继续应用T-DXd？目前T-DXd相关不良反应管理指南建议无论患者是否出现症状，一旦诊断出任何级别的ILD，都应立即中断T-DXd的治疗。对于1级的ILD患者，在完全的放射学恢复后，可以考虑重新启用T-DXd治疗。但其继续应用的安全性如何？至今还没有太多循证医学的证据。DB-01研究中4例患者在1级ILD痊愈后接受了T-DXd再治疗，3例未再出现ILD，1例患者1级ILD复发，治疗后痊愈。9项与T-DXd相关ILD研究的汇总中，47例再次使用T-DXd的患者中仅有3例出现了ILD的复发，且均为1级。此次ESMO BC大会关于T-DXd治疗后1级ILD恢复患者再治疗的回顾性分析中，给我们提供了更直观的数据，在再次出现ILD的15例患者中，均为低级别ILD，且均可进行有效的管理，这提示我们，1级ILD患者再次应用T-DXd可能是安全且可行的。未来仍需要更多的前瞻性研究数据指导临床中T-DXd的再应用，使HER2阳性晚期乳腺癌患者在T-DXd治疗中实现生命延长获益与生活质量获益的同时最大化。
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王嘉
主任医师教授硕士研究生导师医学博士博士后
大连医科大学附属第二医院乳腺外科副主任
中华医学会肿瘤学分会乳腺学组委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委
辽宁省医学会乳腺外科分会常委
辽宁省细胞生物学学会乳腺肿瘤精准治疗与临床科研专业委员会副主任委员
辽宁省生命科学学会乳腺疾病微创诊断及治疗专业委员会青委会副主任委员
主持日本及国家级省级科学基金六项，执笔《中华医学会初诊IV期乳腺癌局部治疗临床实践指南2022版》、参编《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范2021版、2022版》。以第一作者或通讯作者发表SCI文章二十余篇，影响因子200余分。获得专利一项、参编著作四部。获2021年辽宁省科技进步二等奖、2021年度大连市首届青年科技创新大赛一等奖、2021年度大连市妇女研究课题成果一等奖
吴楠
大连医科大学2022级研究生
京公网安备 11010502033352号