2024中华肺癌学术大会于2024年5月17-19日在上海市宝华万豪酒店召开，本次会议设置了一个主会场和5个分会场。在分会场2-肺癌少见靶点及抗血管生成治疗专场，江苏省肿瘤医院沈波教授作报告《浅谈ROS1阳性NSCLC的治疗策略》，并在《肿瘤瞭望》专访中分享针对ROS1阳性NSCLC靶向治疗的思考。
2024中华肺癌学术大会于2024年5月17-19日在上海市宝华万豪酒店召开，本次会议设置了一个主会场和5个分会场。在分会场2-肺癌少见靶点及抗血管生成治疗专场，江苏省肿瘤医院沈波教授作报告《浅谈ROS1阳性NSCLC的治疗策略》，并在《肿瘤瞭望》专访中分享针对ROS1阳性NSCLC靶向治疗的思考。
01
目前，ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）有哪些治疗选择？您如何看待这些药物的疗效和安全性？
沈波教授：ROS1是近来热度颇高的一个融合靶点，其在NSCLC的发生率约1%~2%。ROS1阳性NSCLC人群的特点包括主要组织类型为腺癌，临床发现时病期较晚，诊断时脑转移发生率高，女性患者为主，患者大多年轻（≤50岁）和不吸烟。
NCCN指南推荐可用于ROS1阳性NSCLC的靶向药物很多，包括克唑替尼、塞瑞替尼、洛拉替尼、恩曲替尼以及刚刚在我国获得适应症的瑞普替尼（Repotretinib）。一些ALK-TKI用于ROS1阳性NSCLC也呈现出良好疗效。在ROS1阳性NSCLC患者中已有临床研究数据的药物还包括他雷替尼（Taletrectinib）和国产药安奈克替尼（TQB-3101）。
ROS1靶向疗法的监管审批大多是基于I/II期研究的数据汇总，因为ROS1是一种罕见突变，100例NSCLC患者中仅有1-2例携带ROS1融合，因此在这类人群中开展大样本的前瞻性III期研究较困难。目前，有一项瑞普替尼用于TKI初治NSCLC患者的III期确证性注册研究TRIDENT-3正在入组。
ROS1阳性NSCLC靶向药物的临床研究数据（来自沈波教授讲课PPT）
02
对于ROS1阳性NSCLC的靶向治疗，融合伴侣是否影响ROS1-TKI的治疗疗效？
沈波教授：ROS1融合模式是多种多样的，在肺癌中，CD74是最常见的ROS1融合基因（44%），其余是EZR–ROS1（16%）、SDC4–ROS1（14%）以及SLC34A2–ROS1（10%）。
目前还没有充分的数据和高质量研究来证实不同融合伴侣形式对靶向治疗疗效有影响。既往的研究分析结果也不一致，比如在克唑替尼PROFILE-1001研究中，未发现ROS 1融合伴侣与疗效之间存在相关性；在克唑替尼EUCROSS研究中，ROS1融合的具体类型对总生存（OS）或无进展生存（PFS）没有影响；而我国学者的一项大型、多中心的回顾性研究显示，以CD74-ROS1为融合伴侣的患者的PFS明显短于非CD74-ROS1融合伴侣的患者（BMC Med.2021 Sep 13;19（1）:206.）。
目前，从循证医学证据来看，不同融合位点不是临床医生选择药物的依据。
03
ROS1阳性NSCLC患者经靶向治疗耐药后该如何治疗？对于携带ALK融合的患者有效的药物，后续可以对ROS1药物治疗？
沈波教授：刚才提到的可治疗ROS1融合NSCLC的克唑替尼、塞瑞替尼和洛拉替尼最初都是在ALK融合领域获批适应症，这些药物在ROS1阳性NSCLC患者中也被证明有效，在TKI初治和经治患者中的有效率大约为50%~70%。究其原因，研究发现ROS1和ALK在胞内激酶结构域内有超过70%氨基酸序列的同源性，这导致尽管ALK和ROS1是不同的位点，相应作用机制的药物对ALK融合和ROS1融合都有效。然而，也有部分ALK-TKI在治疗ROS1阳性NSCLC患者的研究中失利。
04
ROS1阳性NSCLC患者经靶向治疗耐药后，后续如何治疗？对于携带ROS1 G2032R突变的患者，后续可以接受哪些药物治疗？
沈波教授：对于使用靶向治疗的ROS1阳性NSCLC，耐药是不可避免的问题，任何一种靶向药都不可能永远有效。ROS1-TKI的耐药机制与EGFR-TKI、ALK-TKI类似，主要分为在靶突变（on-target）和脱靶突变（off-target）两种机制。在靶突变是ROS1依赖性机制，即ROS1激酶结构域内的靶内突变，其中以G2032R最常见。G2032R也是克唑替尼和塞瑞替尼治疗后最常见的耐药机制，约占50%。ROS1-TKI的脱靶耐药机制包括旁路激活、组织学改变比如SCLC转化、上皮-间质转化等。
初代ROS-TKI的耐药机制与后续靶向治疗（沈波教授的讲课PPT）
对于靶向治疗耐药的患者，建议在可行且安全的情况下，进行肿瘤穿刺活检，观察组织学变化。其次，进行基因检测以明确耐药的分子机制，并根据耐药机制选择后续治疗方案。
对于ROS1靶向耐药后的治疗，多种新一代ROS1抑制剂在研究中展现活性，联合治疗的研究正在开展。我相信在不久的将来，新的药物和新的方案不断涌现，为ROS1阳性NSCLC靶向耐药后的治疗策略提供新的证据。
沈波教授
主任医师、研究员、博士/博士后导师
•江苏省肿瘤医院/南京医科大学附属肿瘤医院内科行政主任
•江苏省有突出贡献中青年专家
•江苏省政协委员、农工党江苏省省委委员
•江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会候任主委
•江苏省医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主委
•江苏省免疫学会副理事长、中国抗癌协会理事
•国家卫健委能力建设和继续教育肿瘤学专委会委员
•国家肿瘤质控中心肺癌质控专家委员会委员
•中国抗癌协会肿瘤临床化疗专委会常委兼秘书长
•中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
•中国医师协会肿瘤多学科诊疗（MDT）专委会委员
•中国医药教育协会肿瘤转移专委会副主委
•中国初级卫生保健基金会基层肿瘤防治专委会副主任委员
•CSCO非小细胞肺癌/血管靶向治疗专家委员会委员
•江苏省免疫学会转化医学分会主委
•江苏省整合医学研究会肺癌专委会主委
•江苏省研究型医院学会罕见突变肿瘤专委会主委
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