摘要：在转移性激素受体阳性乳腺癌中，ESR1突变是获得性耐药的常见原因，而获得性耐药是芳香化酶抑制导致的雌激素剥夺治疗的主要手段。这些突变如何影响肿瘤对现有疗法和新疗法的敏感性是研究的活跃领域。在这篇综述中，总结了现有的知识围绕ESR1突变的作用机制和芳香化酶抑制抵抗的作用，分析了关于ESR1突变如何影响雌激素受体靶向治疗和联合治疗结局的近期文献。对于他莫昔芬和氟维司群等雌激素受体靶向治疗，ESR1突变在体外引起相对耐药，但未明确导致患者耐药，因此这类新药很有前景。关于联合治疗，ESR1突变使联合治疗中的任何芳香化酶抑制剂成分失效。因此，使用芳香化酶抑制的内分泌替代疗法进行的联合治疗，或者使用非内分泌成分单药治疗有效的联合治疗仍然对ESR1突变有效。这些结果强调了研究组合耐药的重要性，尽管这些工作具有挑战性。我们还讨论了未来的发展方向和有待解决的问题，如研究不同ESR1突变之间的差异，询问如何根据分子监测检测来调整临床决策，以及开发有效对抗ESR1突变的新疗法。

 

 

对于激素受体（HR）阳性的晚期乳腺癌患者来说，内分泌治疗（ET）耐药是一个重要得影响因素。虽然HR阳性乳腺癌可从一线ET治疗中获益，但大多数最终会产生内分泌耐药。二线ET单药治疗的中位无进展生存期（PFS）仅为2～6个月，而一线ET治疗的中位PFS为1～4年^[1]。内分泌耐药的一个关键机制是编码雌激素受体α的雌激素受体1（ESR1）的配体结合域（LBD）突变，在过去10年中，这一突变得到了深入研究^[2]。ESR1突变强调，虽然对原发肿瘤进行测序有助于确定原发肿瘤的发生机制，但对转移和耐药肿瘤进行测序，对于确定疾病进展也至关重要。

 

患者ESR1突变的发生率取决于既往内分泌治疗的持续时间和内分泌治疗的方案。在HR阳性乳腺癌中，ESR1突变几乎只发生在转移性乳腺癌的芳香化酶抑制剂（AI）治疗之后。相关研究提示，在接受AI治疗的MBC患者中，约有20～40%存在ESR1突变，其患病率因转移部位而异^[3-9]。相比之下，在既往接受辅助AI治疗后（包括辅助AI时的复发）复发乳腺癌中，ESR1突变率仅为4～5%^[7，9，10]，在新辅助AI治疗后突变率为1.5～7%^[11，12]。

 

然而，单独的ESR1突变仅能部分解释MBC的内分泌耐药。大约50%的内分泌耐药病例与ESR1突变有关；其他机制，包括PI3K-AKT-mTORC1、RAS-MAPK和CDK4/6-RB-E2F通路的改变，以及ESR1的丢失、扩增和转位^[13]。此外，ESR1突变通常伴随多个同时发生的基因组改变，这些共同导致了全球更差的预后。目前的治疗方法包括ET联合其他靶向治疗，如抑制CDK4/6、PI3K或mTORC1。在这些情况下，一个普遍的主题是，ESR1突变本身不足以产生完全耐药，但这仍有待建模和实验研究。

 

目前有多种检测MBC ESR1突变的技术。样本来源包括实体组织活检、CTC和游离DNA（cfDNA）；检测方法包括二代测序（NGS）和微滴数字PCR（ddPCR），其中ddPCR最为敏感^[14]。ESR1耐药突变均发生在LBD：最常见的是D538G和Y537S；其他包括Y537N、Y537C、L536H、L536P、L536R、S463P和E380Q^[8，15-18]（图1a）。基于多项研究中的cfDNA采样，发现ESR1突变在广泛的患者（20～70%）中是多克隆的^{[7，19，20]}。ESR1融合罕见，但对靶向ESR1 LBD的治疗[如选择性雌激素受体调节剂（SERMs）和降解剂（SERDs）]完全耐药，因为这些药物会融合LBD。因此，不同ESR1突变的亚克隆性、多克隆性和不同效应表明，与固体组织取样相比，液体活检在表征肿瘤生态系统方面具有固有的效用。另一方面，液体活检受到CTC释放或cfDNA脱落率差异的影响，而这些差异可能因肿瘤微环境和突变本身而异，因此继续比较液体和固体组织活检的结果很重要。

 

图1.ESR1突变的耐药机制

 

既往的综述^[3，14-18]已经讨论了关于MBC ESR1突变的文献中的关键结论，明确的发现是：（1）ESR1突变是在转移性患者的AI治疗中获得的；（2）ESR1突变可预测AI单药耐药；（3）缺乏将ESR1突变状态纳入临床决策的前瞻性研究。因此，本综述将重点讨论ESR1突变如何影响当前的治疗，包括ET与靶向治疗联合应用的增加，以及现有和新型ER调节剂、拮抗剂和降解剂的使用。

 

 

由于对ER结构和信号传导的丰富基础知识，以及正在进行的基于机制的药物开发，我们现在对ESR1突变的分子后果有了很多了解（图1）。ESR1突变产生耐药性的最简单机制是组成型活性。野生型ESR1（ESR1-WT）与雌激素配体结合，从而实现共激活因子募集，而LBD突变的ESR1（ESR1-MUT）具有组成型活性，因此不受雌激素的AI耗竭影响。在没有配体的情况下，与ESR1-WT相比，ESR1-MUT活性构象的稳定性增加，与共激活因子的结合增加，蛋白水解降解减少。

 

ESR1-MUT除具有组成型活性外，ESR1-MUT还具有新生变形的和超等位基因的活性。ESR1-MUT反式激活了一系列靶基因，增强运动和转移。ESR1-MUT的互作组略有变化，包括与FOXA1和GREB1的关联增加，尽管尚未发现全新的合作伙伴。此外，即使在雌激素存在的情况下，ESR1-MUT的转录激活能力也远高于ESR1-WT。

 

在药代动力学测定中，ESR1-MUT对标准ER靶向治疗（如他莫昔芬和氟维司群）有相对耐药性。对于他莫昔芬，ESR1-MUT具有高达30倍下降的结合亲和力（因特定突变而异），需要更高的剂量来抑制反式激活功能和细胞增殖^{[4，6，13，21-24]}。对于氟维司群，ESR1-MUT的结合亲和力下降多达40倍，并且与他莫昔芬一样，在培养和异种移植模型中，ESR1-MUT需要一个数量级的剂量才能抑制反式激活功能和细胞扩增^{[4，6，13，21，23-27]}。

 

ESR1-MUT的这些普遍耐药机制的变异是突变特异性和环境特异性的差异。ESR1-MUT的构象变化减少了抑制剂的结合，增加了共激活因子的募集，增加了蛋白水解的稳定性，从而促进了对AI、他莫昔芬和氟维司群的抵抗。然而，改变的靶基因和环境依赖性提示了靶向和规避ESR1-MUT的机会。更高剂量的他莫昔芬和氟维司群仍然有效，以及对ESR1-MUT结构的表征，促进了可能对ESR1-MUT具有高效抑制作用的新型ER靶向分子的开发。

 

 

ESR1-MUT预示着对单药AI的反应较差^[14，17]（表1）。例如，在既往非甾体类AI治疗进展后的MBC患者中，氟维司群与依西美坦比较的SoFEA和EFECT试验对cfDNA中先前存在的ESR1-MUT进行了回顾性分析^[7，28]。基线时SoFEA研究中39%的患者和EFECT研究中23%的患者有ESR1-MUT，与ESR1-WT相比，ESR1-MUT预示着较短的PFS（2.4个月vs.4.8个月），以及较低的1年总生存率（OS）（62%vs.79%）。

 

表1.分析基线ESR1突变如何影响临床结果的研究

 

此外，连续cfDNA采样表明，ESR1-MUT发生于AI治疗后的影像学进展之前数月。在plasmaDNA AI研究中，对于开始AI治疗的MBC患者，每3个月分析1次cfDNA^[19]。在出现进展患者中，56%在进展时有ESR1-MUT，其中86%在进展前（中位6.7个月）可检出ESR1-MUT。

 

FMER研究也有类似的发现，在疾病进展前（中位时间为3.6个月），82%的患者可在cfDNA中检出ESR1-MUT^[29]。然而，ESR1突变系列检测的临床效用尚未得到证实，需要在未来的试验中进行评估。此外，AI单药治疗已不再是HR阳性MBC的标准一线治疗方案，现在的研究重点是联合治疗和ER靶向药物。

 

 

SERMs和选择性雌激素受体共价拮抗剂（SERCAs）是治疗MBC合并ESR1-MUT的有前景的药物。虽然在临床前模型中ESR1-MUT对于他莫昔芬存在相对耐药，但ESR1-MUT在既往接受过他莫昔芬单药治疗的MBC患者，甚至在他莫昔芬耐药的MBC患者中并未表现出富集^{[21，6，7，17，30]}。这提示了一个尚未得到验证的假设，即与临床前研究不同，ESR1-MUT在临床环境中不会引起他莫昔芬耐药。

 

新型SERM和SERCAs已经被开发出来，并针对ESR1-MUT进行了特异性测试（表2）。Lasofoxifene（拉索昔芬）是一种最初为骨质疏松症开发的SERM，被发现在ESR1-MUT的人群中可降低乳腺癌发病率^[31]。对于ESR1-MUT患者以及ET和CDK4/6抑制（CDK4/6i）进展后的患者，拉索昔芬目前正在进行相关试验（ELAINE:NCT03781063，ELAINE-2:NCT04432454）。Bazedoxifene（巴多昔芬）是一种SERM/SERD杂合物，除了调节协同调节因子与ER的结合外，还会导致ER降解，但这只发生在WT和D538G，而不是Y537S^[32]。在ESR1-MUT乳腺癌细胞中，巴多昔芬比他莫昔芬和氟维司群更有效，并且在他莫昔芬耐药细胞和患者来源的异种移植（PDX）模型中有效^[32，33]。巴多昔芬已经被批准用于治疗绝经后的潮热和骨质疏松症，目前正在进行一项用于ET疾病进展患者的2期试验（NCT02448771）。H3B-6545是一种经过优化的SERCA类药物，它通过靶向S530共价使ESR1失活^[23]，在1期研究中，H3B-6545对ESR1-mut MBC以及之前接受ET和CDK4/6i^[47]治疗的MBC有效。H3B-6545目前正在对ET和CDK4/6i进展后的患者进行2期试验（NCT03250676）^[34]。

 

总之，ESR1-MUT似乎不是他莫昔芬耐药的主要机制，SERM拉索昔芬、SERM/SERD巴多昔芬和SERCA H3B-6545都是正在开发中的内分泌耐药和ESR1-MUT MBC患者治疗方案。

 

表2.靶向ER的新型SERM、SERCA和SERD药物

 

 

尽管在实验室的药代动力学研究中，ESR1-MUT患者对氟维司群相对耐药，但临床研究在ESR1-MUT患者和对氟维司群的应答方面获得了相矛盾的结果（表1）。在实验中，表达ESR1-mut的乳腺癌细胞比表达ESR1-WT的乳腺癌细胞需要高10～50倍剂量的氟维司群才能达到对ER反式激活功能、细胞增殖和PDX肿瘤生长的同等抑制作用^{[4，6，23，24，36，27]}。

 

尽管大多数新型SERD对ESR1-MUT具有与氟维司群相似的相对耐药性^{[27，35，36]}，但与氟维司群相比，这些SERD具有极好的生物利用度^[37]。此外，在对氟维司群完全耐药的细胞系和PDX模型中，其中一些SERD在临床前对ESR1-MUT有效，其机制未知^{[27，35，38]}。Elacestrant（RAD1901）对氟维司群和CDK4/6i耐药的细胞和PDX模型有效^[36]，1期数据显示了对ESR1-MUT患者以及接受过氟维司群和CDK4/6i治疗的患者有效^[39]。Elacestrant正在进行一项3期试验，用于ET和CDK4/6i治疗进展后的患者（EMERALD：NCT03778931）。Amcenestrant（SAR439859）对ESR1-MUT细胞有效，并且在ESR1-MUT MBC患者的2期试验中显示出疗效^[27，40]。Amcenestrant正在进行一项针对ET疾病进展患者的2期试验（AMEERA-3:NCT04059484）。还有更多SERD相关临床前试验正在进行中。

 

总之，以上临床数据提示，ESR1-MUT单独用药并未明确导致患者对氟维司群耐药，但临床经验不一，而且在临床前模型中存在相对耐药，需要较大剂量的氟维司群才能发挥疗效。在这一领域，具有更高生物利用度的新型口服SERD将使SERD的使用更加方便和可能更有效。然而，ESR1-MUT主要在暴露于AI治疗后发生，同时伴有对ET的遗传和表观遗传耐药机制。因此，基于目前的证据，ESR1-MUT治疗应走向联合治疗的道路，方案可能包括一种新型口服SERD、SERM或SERCA作为ET的选择。

 

ET联合CDK4/6i[哌柏西利（palbociclib）、瑞波西利（ribociclib）或阿贝西利（abemaciclib）是目前HR阳性MBC最有效的一线治疗。一般而言，对于这些联合疗法和其他联合疗法，ESR1-MUT可使联合疗法中的AI成分失效。然而，由于ER信号通路和其他靶向通路之间的协同作用和代偿性相互作用，以及ESR1-MUT活性的可塑性和多形性进一步复杂化，这一结果的最终结果难以预测。对于ET+CDK4/6i，新出现的模式是ESR1-MUT主要对AI+哌柏西利/瑞波西利耐药（表1）。

 

理论上，ESR1-MUT不会导致对CDK4/6i耐药，因为ER是RB细胞周期蛋白D-CDK4/6失活和E2F活性去抑制的上游^[41]。与此一致，在临床前工作中，内分泌耐药和ESR1-MUT乳腺癌细胞仍对哌柏西利敏感，ESR1-MUT的PDX模型也对哌柏西利和阿贝西利敏感^{[42，26，43]}。然而，在患者中，内分泌耐药具有异质性，不仅包括ESR1-MUT，还包括导致CDK4/6i耐药的其他机制。例如，具有ESR1-MUT的PDX模型也携带RB1丢失，对哌柏西利也具有耐药性^[26]。

 

迄今为止没有试验显示监测ESR1突变状态的临床效用。目前正在进行的PADA-1试验是第一个有这一特定目标的试验。PALOMA-3、MONARCH 3等研究表明，ESR1-MUT不会引起对CDK4/6i单独治疗的耐药，也不会引起对氟维司群+CDK4/6i联合治疗的耐药，但确实由于AI耐药而减弱了AI+哌柏西利/瑞波西利的疗效。PADA-1试验^[44]是其设计中评估ESR1-MUT监测是否可用于治疗决策的第一项试验。结果令人期待，并需要进行类似设计的进一步试验。

 

 

在HR阳性MBC中，PI3K-AKT-mTORC1通路经常通过直接突变和与其他机制的间接交互作用激活^[45]。ET联合PI3K抑制（PI3Ki）或mTORC1抑制（mTORC1i）现在是标准的二线治疗。关于ESR1-MUT如何影响这些组合的数据有限，因此需要进一步分析（表1）。PI3Ki和mTORC1i在内分泌耐药和ESR1-MUT乳腺癌细胞中有效^{[25，36，46，47]}。另一方面，ER活性的增加是一种可能的适应机制^[48]。虽然PI3Ki和mTORC1i单独治疗都有一定的疗效，但与ET联合治疗有协同作用^[49-52]。ESR1-MUT由于对ET治疗的抵抗而减弱了对AI+PI3Ki/mTORC1i的反应。

 

总之，ET联合PI3Ki/mTORC1i的ESR1-MUT需要进一步研究。根据ET+CDK4/6i数据外推，一个假设是对于ESR1-MUT患者，SERD/SERM/SERCA药物与PI3Ki/mTORC1i联合治疗时将优于AI。在ESR1-E380Q和PIK3CA-E545K/E722K对他莫昔芬和氟维司群+哌柏西利耐药的PDX模型中，ESR1-E380Q和PIK3CA-E545K/E722K对肿瘤生长有抑制作用，elacestrant联合依维莫司对肿瘤生长的抑制作用更强^[36]。一般而言，在实验中对组合耐药进行建模具有挑战性，需要对并发突变、基因变化之外的表达和活性水平、克隆之间的非细胞自主相互作用进行彻底表征，并对涉及的信号网络进行深入理解。

 

 

关于ESR1突变如何影响当前和正在发展中的临床实践，仍有许多问题（表3）。现有分析引发的一个研究领域围绕不同的ESR1突变（D538G、Y537S和其他）如何不同地影响耐药模式展开。所有ESR1 LBD突变均引起AI完全耐药；一种假设可能是，虽然所有ESR1 LBD突变都是用于接受AI单药治疗的患者，并且预测对AI的应答不佳，但Y537S是驱动对ER靶向治疗耐药的突变，因此试验和分析应根据每例患者异质性肿瘤中存在的突变类型进行分层。我们需要更大的样本量来检验这些想法，在这方面，对不同突变效应进行荟萃分析可能有帮助。

 

尽管ESR1-MUT检测具有预测价值，但基于ESR1-MUT的治疗决策的临床效用尚不清楚。在plasmaMATCH试验中，既往接受过大量治疗的患者中，仅根据ESR1-MUT选择大剂量氟维司群后，缓解率和PFS均较低，原因可能是耐药的遗传和表观遗传机制同时存在。正在进行中的PADA-1试验是第一项将ESR1-MUT监测纳入临床实践的具体试验。如上所述，PADA-1将连续监测接受AI联合哌柏西利治疗的患者发生ESR1-MUT的情况，并测试基于这一分子改变转换ET可否改善结局。一个关键问题是，与单纯基于影像学进展改变治疗方案相比，基于影像学进展前检测ESR1-MUT改变治疗方案可否改善长期疾病控制和OS。一般而言，我们需要以PADA-1设计为模型的进一步试验（图2），以了解如何将cfDNA监测整合到一个正在朝着更加复杂、更加精准的靶向治疗组合的领域。

 

与这些同等重要的是专注于开发新型治疗药物的研究。下一代口服SERM、SERCAs和SERD是HR阳性乳腺癌患者有希望的治疗方法。了解ESR1-MUT患者接受这些治疗的情况将非常重要，因为我们希望这些治疗将被证明优于他莫昔芬和氟维司群。另外一个步骤将是按照PADA-1的测试这些新药，研究cfDNA检测在治疗选择中的效用。最后，除了直接靶向ESR1-MUT细胞中的ER组成型活性外，ESR1-MUT肿瘤在改变的靶基因、蛋白相互作用和下游细胞适应中可能还有其他弱点。我们需要进一步研究来了解ESR1-MUT如何增加对Cyclin D-CDK4/6的依赖，因为初步的PADA-1数据表明，在一些患者中，AI+哌柏西利可清除ESR1-MUT^[4]。对接受各种治疗的MBC患者的cfDNA进行的单独研究表明，与未接受治疗的患者（36%）相比，接受哌柏西利治疗的患者（9%）的ESR1-MUT患病率降低。这种效应在体外并没有清楚地看到，因此也提出了ESR1-MUT如何影响肿瘤环境中的癌细胞脆弱性的问题。

 

 

总之，ESR1-MUT发生于在转移性疾病中接受AI治疗的患者，这导致了对AI单药治疗的耐药，cfDNA检测出ESR1-MUT的时间早于影像学进展的3～7个月。在这篇综述中，我们详细介绍了ESR1-MUT如何影响MBC患者对AI单药治疗以外的其他治疗的应答（图1b）。ESR1-MUT乳腺癌可能对他莫昔芬和氟维司群仍有一定程度的敏感，但新型SERM、SERCAs和SERD可能进一步改善疗效。

 

ESR1-MUT不会导致CDK4/6i耐药，新数据提示阿贝西利单药治疗可能仍是这些患者的一种选择。作为这些转化研究工作的一部分，有效模拟联合疗法至关重要。ESR1-MUT可能选择性地减弱联合治疗方案中抗雌激素成分的疗效，并且后续的肿瘤缓解依赖于对伴侣药物（CDK4/6i、PI3Ki或mTORC1i）的敏感性。ESR1-MUT确实减弱了PI3Ki或mTORC1i联合AI的疗效，原因是AI成分被抵消，因此，他莫昔芬/氟维司群联合PI3Ki或mTORC1i应在ESR1-MUT情况下进行研究。鉴于ESR1-MUT的患病率，ESR1-MUT与驱动HR阳性乳腺癌的过程之间的内在联系，以及ESR1-MUT对各种疗法结局的巨大影响，正在进行的试验应根据ESR1-MUT状态对患者进行分层。未来的方向还包括区分不同的ESR1突变，检验基于cfDNA监测的决策的效用，以及使用新型疗法直接靶向和绕过ESR1-mut。

 

表3.开放性问题和相关正在进行的试验

 

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审批号:CN-122813

有效期至:2025-10-16

声明:本材料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士参考