编者按：激素受体阳性（HR+）乳腺癌是最早为乳腺癌带来治愈希望的亚组之一。伴随着临床诊疗的进步，该亚型的预后优势逐渐落后。在HR+乳腺癌的内分泌治疗中，哪些人群将从卵巢功能抑制（OFS）中取得获益？我国临床常见的促性腺激素释放激素（GnRHa）中，应如何优中选优？本文从当前HR+乳腺癌治疗现状出发，对HR+乳腺癌内分泌治疗及OFS策略选取予以探讨，以供读者参考。

 

 

世界卫生组织（WHO）指出：“对于乳腺癌、宫颈癌等常见癌症类型，在早期发现并根据最佳方案进行充分治疗时可以实现治愈。”临床对于早期乳腺癌的治疗目标之一也是“根治肿瘤，达到治愈”。

 

最初，实现乳腺癌治愈的信心来自于HR+/HER2-乳腺癌。2009年，SOFT研究显示HR+乳腺癌患者5年无进展生存期（DFS）可达86.6%^[1]。伴随着临床诊疗技术的发展，HER2阳性乳腺癌、三阴性乳腺癌（TNBC）的预后已然超过HR+乳腺癌，HR+乳腺癌的预后优势不再^[2，3]。对于HR+早期乳腺癌患者而言，国内外数据显示两大复发高峰分别在2～3年和8～9年，国内复发时间略晚于国外1～2年^[4，5]。为尽量减少患者复发，应对年轻、淋巴结阳性的高风险患者予以更多关注和更有效的治疗治疗措施，诸如施以延长内分泌治疗、加用OFS等手段争取更多获益。

 

 

 

我国指南指出，对于淋巴结阳性≥4枚，淋巴结阳性1～3枚并伴有G2/G3、T＞2cm、Ki-67≥30%、年龄＜35岁等因素的HR+乳腺癌患者，应予以OFS辅助治疗^[6]。可见HR+阳性乳腺癌OFS人群与化疗人群高度一致，那么既往化疗人群是否可以作为OFS获益的优选人群？SOFT研究8年随访显示，OFS+他莫昔芬（TAM）方案较TAM单药可降低既往化疗的绝经前早期，HR+乳腺癌患者41%的死亡风险（8年OS率89.4%vs.85.1%，HR 0.59，95%CI：0.42～0.84）和24%的复发风险（8年DFS率76.7%vs.71.4%，HR 0.76，95%CI：0.60～0.97）^[7]。SOFT研究12年随访显示，既往化疗队列使用OFS+TAM方案较TAM单药12年远端复发率（DRF）绝对值降低2.6%（77.7%vs.75.1%），12年OS率绝对值降低4.7%（83.6%vs.78.9%）^[8]。进一步的SOFT&TEXT 8年STEPP分析显示，OFS+TAM/芳香化酶抑制剂（AI）较TMA单药可改善化疗人群DRF获益，进一步证实了化疗人群为OFS获益人群^[9]。

 

 

2020年，Cochrane数据库对15项研究中是否接受OFS辅助治疗的ER阳性乳腺癌患者进行评价显示，在化疗、内分泌治疗的基础上，增加OFS辅助治疗可以显著改善患者DFS和OS^[10]。在我国批准用于乳腺癌的众多GnRHa中，戈舍瑞林是目前唯一在Ⅲ期临床研究中联合TAM较TAM有显著获益的药物。Ⅲ期ASTRRA研究入组了年龄≤45岁、既往接受过根治性手术及化疗的绝经前/月经复潮高危ER+乳腺癌患者，在卵巢功能评估后按1:1随机分组予以戈舍瑞林+TAM和TAM单药。5年随访显示，戈舍瑞林+TAM较TAM可降低HR+乳腺癌化疗患者31%的复发风险（5年DFS率91.1%vs.87.5%，HR 0.69，95%CI：0.48～0.97，P=0.033）和69%的死亡风险（5年OS率99.4%vs.97.8%，HR 0.31，95%CI：0.10～0.94，P=0.029）^[11]。8年随访数据显示，戈舍瑞林+TAM较TAM 8年DFS率绝对获益为5.2%（85.4%vs.80.2%，P=0.0027），并降低40～50岁年龄亚组50%的复发风险（89.1%vs.80.1%，HR 0.5，95%CI：0.34～0.73）^[12]。

 

 

回顾SOFT研究、ASTRRA研究入组人群特征发现，此两项研究中化疗经治患者与我国指南中“术后高危患者适用辅助化疗的HR+乳腺癌人群”高度一致。基于此类循证证据的不断完善，国内外指南及共识均推荐化疗后、绝经前中、高复发风险HR+乳腺癌人群接受含OFS的内分泌辅助治疗。化疗后绝经前的HR+乳腺癌患者为OFS的明确获益人群。

 

 

然而临床中对于判断患者绝经状态的时机应如何选择？ASTRRA研究中有93.6%的患者卵巢功能会在化疗接受的2年内恢复，因此化疗期间或化疗后的绝经状态是不稳定的。《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（2021年版）》指出，应根据HR+乳腺癌患者化疗前的卵巢功能状态决定辅助内分泌治疗方案，若考虑卵巢功能保护，则推荐GnRHa同步化疗；若不考虑卵巢功能保护，则在化疗结束后可直接序贯使用GnRHa^[13]。

 

 

在绝经前HR+乳腺癌OFS领域GnRHa的选择中，目前我国常见药物有戈舍瑞林和亮丙瑞林。截至2023年2月，PubMed收录乳腺癌相关戈舍瑞林文献455篇，亮丙瑞林文献149篇。在已有研究中，对淋巴结阴性绝经前或围绝经期HR阳性患者戈舍瑞林2年闭经率接近100%^[14]；对淋巴结阳性绝经前或围绝经期ER阳性患者，亮丙瑞林2年绝经达成率约为89.6%^[15]。迄今为止，在中国获批应用于乳腺癌的GnRHa中，戈舍瑞林是唯一在绝经前HR+乳腺癌开展了长达20年、并取得了持续获益临床研究的药物。此项STO-5研究入组了924例可手术的绝经前乳腺癌患者，随机分为戈舍瑞林组、TAM组、戈舍瑞林+TAM和无内分泌治疗対照组。随访20年显示，戈舍瑞林组单药即可较对照组显著改善长期远处复发（DRFI）率，降低DRFI风险51%（20年DRFI率71.6%vs.59.7%，HR 0.49，95%CI：0.32～0.75，P=0.026）；亚组分析显示，对于70基因高风险人群，戈舍瑞林单药亦可较对照组降低DRFI风险76%（HR 0.24，95%CI：0.10～0.54）^[16]。

 

 

除辅助治疗外，2022年圣安东尼奥乳腺癌年会（SABCS）公布了一项戈舍瑞林+AI用于淋巴结阴性、绝经前HR+/HER2-乳腺癌新辅助治疗的研究，初步显示了戈舍瑞林+AI非劣于新辅助化疗，临床有效率分别为16.1%和35.1%(95%CI：-1.1～39.1，非劣效P=0.002)，且耐受性良好，为内分泌新辅助治疗提供了最新证据^[17]。

 

 

基于上述进展可见，HR+乳腺癌既往化疗人群特征与OFS辅助治疗人群一致，化疗后绝经前患者是OFS的获益人群，可根据化疗前患者卵巢功能状态决定后续治疗策略。而在OFS策略优化方面，基于戈舍瑞林恒定释放的特点和久经验证的循证医学证据，使之在众多OFS药物中脱颖而出，成为主流选择。戈舍瑞林+TAM与TAM相比取得了显著的疗效优势，并在我国同时获得了绝经前及围绝经期乳腺癌双适应症，在长达20年的持续观察中取得了良好获益，是临床中OFS优化的理想策略之一。

 

参考文献

 

[1]Francis PA，et al.N Engl J Med.2015 Jan 29;372(5):436-46.

 

[2]Piccart M，et al.J Clin Oncol.2021 May 1;39(13):1448-1457.

 

[3]Yu KD，et al.JAMA Oncol.2020 Sep 1;6(9):1390-1396.

 

[4].Colleoni M，et al.J Clin Oncol.2016 Mar 20;34(9):927-35

 

[5]Yin W，et al.Breast Cancer Res Treat.2009 Apr;114(3):527-35.

 

[6]中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2023版）

 

[7]Francis PA，et al.N Engl J Med.2018 July 12;379(2):122–137.

 

[8]Regan MM，SAN ANTONIO BREAST CANCER SYMPOSIUM 2021，Poster#GS2-05.

 

[9]Pagani O，et al.J Clin Oncol.2020 Apr 20;38(12)1293-1303

 

[10]Bui KT，et al.Cochrane Database Syst Rev.2020 Mar 6;3(3):CD013538.

 

[11]Kim HA，et al.J Clin Oncol.2020 Feb 10;38(5):434-443.https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.502

 

[12]Soo Yeon Baek，et al.Journal of Clinical Oncology 2022 40:16_suppl，506-506.https://meetings.asco.org/2022-asco-annual-meeting/14341

 

[13]中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（2021年版）[J].中国癌症杂志，2022，32（2）:177-190.

 

[14]Bernhard J et al，J Clin oncol.2007;25:263-270.

 

[15]Schmid P et al.Journal of Clinical Oncology，2007，25(18):2509-2515.

 

[16]Johansson A，et al.J Clin Oncol.2022 Jul 21JCO2102844.doi 10.1200JCO.21.02844

 

[17]Efficacy of neoadjuvant endocrine therapy compared with neoadjuvant chemotherapy in pre-menopausal patients with hormone-responsive and HER2-negative，lymph node-negative breast cancer(AZ ESR study)，2022 SABCS.P5-09-04