苏春霞教授:免疫治疗与肿瘤微环境新探索

作者:肿瘤瞭望   日期:2023/7/10 16:56:20  浏览量:6349

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2023中华肺癌学术大会于2023年6月16-18日在江苏省南京市金陵饭店召开。17日下午肺癌免疫治疗专场中,上海市肺科医院苏春霞教授作报告《免疫治疗与肿瘤微环境新探索》。本文将介绍这项报告的主要内容,供读者参考。

导语:2023中华肺癌学术大会于2023年6月16-18日在江苏省南京市金陵饭店召开。17日下午肺癌免疫治疗专场中,上海市肺科医院苏春霞教授作报告《免疫治疗与肿瘤微环境新探索》。本文将介绍这项报告的主要内容,供读者参考。

 
01 肿瘤微环境的组成与特征
 
非小细胞肺癌(NSCLC)的肿瘤微环境(TME)是肿瘤发生、生长及转移与肿瘤细胞所处的内外环境。肿瘤微环境非常复杂,包含多种细胞和组分,如肿瘤细胞、肿瘤相关的成纤维细胞、浸润的免疫细胞、基质细胞、细胞外基质和其他分泌分子、血管内皮细胞等。
 
目前,TME中免疫抑制的一个主要标志是细胞毒性CD8+ T细胞的失活,这是通过多种途径实现的。因此免疫治疗中,关注肿瘤本身的同时也要关注肿瘤生存的微环境。
 
 
根据微环境的特征大致将肿瘤分为热肿瘤、冷肿瘤、免疫抑制性肿瘤、排除性肿瘤。热肿瘤中T细胞浸润高,PD-L1表达,是PD-1、PD-L1发挥作用最好的战场。冷肿瘤中T细胞浸润少,肿瘤基因突变负荷(TMB)低,组织相容性复合体(MHC)和PD-L1表达低,治疗时需要采用其他方法,如CAR-T、放疗、化疗等。免疫抑制性肿瘤中浸润T细胞数目中等,但其肿瘤细胞通过释放白细胞介素-10(IL-10)、转化生长因子TGF-β或招募调节性T细胞(Tregs)、肿瘤相关巨噬细胞TAMs实现免疫逃逸,还有T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白(TIGIT)、淋巴细胞活化基因3(LAG-3)等免疫靶点的存在。排除性肿瘤T细胞和其他效应细胞聚集在侵袭边缘,无法有效地浸润至肿瘤中,形成了一个自然的物理屏障,采用抗血管生成等治疗方法,潜在地改造肿瘤细胞周围的微环境,就可达到进一步治疗的目的。
 
02 重塑免疫微环境的研究探索
 
重塑免疫微环境是提高免疫治疗疗效的重要策略。通过现有的策略以及挖掘新的策略来改造肿瘤微环境,形成适应肿瘤微环境复杂性的免疫联合疗法。
 
 
(一)免疫治疗(IO)+ 促T细胞启动
 
这项方案讨论最多的是疫苗和溶瘤病毒。
 
细胞疗法一直备受争议,截至2022年4月15日,全球活跃的细胞治疗药物共有2,756项,相较于2021年(43%)和2020年(61%)的增长有所下滑(36%) ,在多种治疗模式中,CAR-T独占鳌头。细胞治疗类型以T细胞为主,但也有非免疫细胞的构建。实体瘤针对以TAA、HER2及MSLN靶点为主。血液肿瘤相较于实体瘤技术更加成熟,针对CD19 的CAR-T治疗已经成功上市。
 
 
CAR-T技术已经克服癌症治疗的最初局限,如HLA限制等因素,但目前仍受到肿瘤逃逸机制的限制。这源于不同肿瘤的异质性,需要对肿瘤耐药性机制更好地理解,并且需要发现反应细胞治疗疗效的准确预测因子。目前针对非小细胞肺癌的疫苗的研究已经进行了多个大型Ⅲ期试验,显示出良好的毒性和耐受性,我们也期待更好的个性化疫苗的出现。
 
 
肿瘤疫苗的有效性评价中存在多种关键因素,抗原表位传播(Epitope Spreading)可以更好地平衡疫苗有效性的可行性和敏感性。一项HLA-A2+患者特异性治疗的新表位疫苗的III期研究结果提示,新抗原疫苗(OSE-2101)可能控制肿瘤生长,起到抗肿瘤“刹车”作用。另外,一种重组抗人表皮生长因子(EGF)疫苗联合纳武利尤单抗作为NSCLC二线治疗的II期研究结果显示,KRAS野生型NSCLC患者的中位OS最长,3年OS率为50%,毒性特征与Ⅰ期数据保持一致,没有新的临床问题。
 
溶瘤病毒杀伤肿瘤具有多重作用机制,潜在的可以跟其他的抗肿瘤治疗进行非常有效的联合,但相关产品研发过程面临着种种挑战,目前全球范围内获批寥寥无几。IO联合抗体偶联药物(ADC)具有联合的理论基础,但是否可以强强联手,互为补充?相关的两药联合或三药联合研究还在进行中。
 
总之,IO+促T细胞启动治疗方案的未来已来,进阶探索已初显成效。
 
(二)IO + 共刺激信号
 
共刺激信号就是联合刺激性免疫检查点调节剂。免疫检查点的靶点较多,包括糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(GITR)、肿瘤坏死因子受体4(OX40)、4-1BB、诱导性协同刺激分子(ICOS)等,肺癌相关研究仍处于早期阶段。
 
 
(三)IO + 共抑制信号
 
此方案即免疫治疗联合抑制性免疫检查点调节剂。相关研究靶点类型包括新型免疫检查点靶标、双特异性抗体等,目前,此类靶点的探索日益增多(除PD-1、PD-L1),比如细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4)、TIGIT、LAG3、T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子3(TIM3)、CD28等。
 
 
TIGIT是一种新型免疫检查点,可抑制T细胞激活,阻断TIGIT和PD-1可恢复共激活信号,也有利于解除Treg对T细胞的抑制作用,有望成为下一个突破点。代表研究如CITYSCAPE研究,它用于验证TIGIT可行性,另外还有多项Ⅲ期临床研究正在开展中,期待最终的结果,既能有更好的疗效,又能减少副作用,给患者带来更好的联合治疗选择。
 
 
LAG3在黑色素瘤治疗已经成功,在肺癌治疗也初见成效。两项Ⅱ期研究(TACTI-002和NEOpredict-Lung)均得到了较好的疗效和可耐受的安全性结果。
 
相比于TIGIT与LAG3,TIM3竞争格局“略小”。TIM3可与多种免疫细胞相互作用,在抗肿瘤中发挥潜在的强强联合的作用效果,多家药企也加入到了此赛道中,其在肺癌治疗疗效有待拓展。
 
 
今年ASCO上报道了一种新的治疗模式,即GT103联合帕博利珠单抗,GT103是一种同类首创的lgG3单克隆抗体,来源于单个B细胞,可抑制补体因子H(CFH),促进补体依赖性肿瘤细胞裂解,调节适应性免疫反应,抑制肿瘤生长。在这项针对晚期难治性NSCLC的多机构、首次人体试验、lb期研究中,在重度经治的晚期NSCLC中耐受性良好,已证实GT103具有初步临床活性,26%的患者疾病稳定,1例患者在接受14个周期的治疗后表现出持久的疾病控制。
 
 
双抗是肿瘤联合治疗新方式,备受大家关注。那么双抗能否实现1+1>2?目前双抗的主要开发方向免疫检查点组合抑制:PD-1/L1 + CTLA-4等,免疫检查点和其他靶点的组合抑制:PD-1/L1 + VEGF等。相关的几项研究:KN046(PD-L1 + CTLA-4)披露多项研究的Ⅱ期临床数据,在鳞癌、非鳞癌中均有临床获益;MEDI5752(PD-L1 + CTLA-4)初步显示了此方案抗肿瘤活性以及生存曲线之间的差异;AK112(PD-L1 + VEGF)是国内的骄傲,Ⅱ期临床数据显示在一线鳞癌患者和非鳞癌患者中,抗肿瘤活性、生存数据和安全性均良好,期待在后期富集人群中有更多的结果展示;ARTEMIDE-01(PD-L1 + TIGIT)Ⅱ期临床数据显示其有中度抗肿瘤活性。关于免疫双抗还有多项III期临床研究正在进行中。
 
(四)IO + TME调节药物
 
TME调节药物是促进T细胞运输到肿瘤细胞处,促进T细胞浸润到肿瘤中,包括抗血管、细胞因子与趋化因子等。
 
 
肺癌相关研究有几项在Ⅲ期失败,如IO联合抗血管研究(CANOPY-1、LEAP-007、INTR@PID Lung 037),但IO联合TAM受体抑制剂、IO联合其他靶向肿瘤微环境因子等的治疗策略,已有多项研究步入III期临床,有望最先破局。
 
综上,苏春霞教授从四个方面详细介绍了肿瘤微环境重塑的研究进展,揭示我们,随着科技的发展与研究的深入,肿瘤免疫治疗已逐渐进入3.0时代。如何更好地提高肿瘤免疫治疗的疗效,是我们目前及将来探索和思考的重点,未来还有更多更新的药物等着大家一起去挖掘。

版面编辑:高金转  责任编辑:张彩琴

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