编者按：美国临床肿瘤学会（ASCO 2023）年会于当地时间2023年6月2日～6日在美国芝加哥召开。作为肿瘤领域盛会，多项重磅研究结果将在会上进行公布。本届大会上，中国医学科学院肿瘤医院马飞教授团队牵头的针对Trop-2靶点的一项开放、剂量递增及队列扩展Ⅰ/Ⅱ期研究入选大会壁报展示（摘要号：1100），《肿瘤瞭望》特邀马飞教授对研究内容进行介绍，以飨读者。

 

 

研究题目：Preliminary results from a First-in-human Study of ESG401，a Trophoblast Cell-Surface Antigen 2(Trop-2)Antibody Drug Conjugate(ADC)，in Patients with Locally Advanced/Metastatic Solid Tumors.

 

 

抗滋养层细胞表面抗原2（Trop-2）属于TACSTD家族，是由TACSTD2基因编码表达的细胞表面糖蛋白[1]，在多种恶性肿瘤中过表达，是一种与恶性肿瘤发生、侵袭和转移有关的癌基因蛋白。Trop-2在正常组织中的表达量很低，但在多种肿瘤中都有高表达，包括乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、宫颈癌、头颈癌和卵巢癌等[2，3]。Trop-2的过表达在肿瘤生长过程中起着关键作用。Trop-2在超过80％的三阴性乳腺癌（TNBC）细胞表面表达，且与更具侵袭性的疾病和不良预后相关[4，5]。在64%的非小细胞腺癌和75%非小细胞鳞状细胞癌中发现高Trop-2表达，并且Trop-2的过表达与非小细胞肺癌（NSCLC）不良预后密切相关[6]。与正常组织相比，在非浸润型膀胱癌（乳头状尿路上皮癌）中Trop-2的表达水平更高，而且Trop-2的表达与疾病严重程度呈正相关[7]。因此，Trop-2成为一个理想的治疗靶点。

 

ESG401是一种ADC，其抗体部分是一种针对Trop-2抗原的人源化IgG1，小分子SN-38是一种拓扑异构酶I抑制剂。ESG401的药物抗体偶联比（Drug Antibody Ritio，DAR）为~8。ESG401采用创新性的稳定性连接子设计，使小分子载荷SN38不易脱落，极大的降低了血清游离SN38暴露，避免了因SN38快速脱落所导致的脱靶毒性（off-tumor toxicity）。ESG401稳定性连接子设计能够使SN38只有在被肿瘤细胞内吞后才会释放发挥作用，在血清及正常组织中只能以稳定的ADC形式存在，从而有效避免毒副作用的发生。本研究旨在评价ESG401在局部晚期/转移性实体肿瘤患者中的安全性和耐受性，并初步评价ESG401的有效性。

 

 

该研究为一项开放、剂量递增及队列扩展Ⅰ/Ⅱ期研究。符合条件的患者是18～75周岁的男性/女性、ECOG状态0～1、经组织学或细胞学确诊为晚期或转移性实体瘤，且无有效的标准治疗或患者对标准治疗不耐受。对于通过完全切除和（或）放疗治疗后保持稳定或出现改善的CNS转移的患者也可纳入研究。符合条件的患者按照规定的给药方案静脉滴注给药（每21天或28天为一个周期），接受ESG401治疗直到疾病进展、或出现不可耐受的毒性、或受试者撤回同意、或受试者死亡、或方案规定的其他原因。

 

 

主要终点为ESG401的安全性和耐受性，并确定MTD和RP2D，次要终点包括药代动力学、免疫原性和初步有效性评价（研究者判定的ORR、DCR、DOR、TTR、PFS和OS等）。该研究目前Ib期正在招募患者，计划于2023年7月完成。

 

 

基线特征：研究入组了35例患者，包括子宫内膜癌患者1例，三阴乳腺癌16例，HR+/HER2-乳腺癌患者16例及HR-/HER2+乳腺癌患者2例。入组患者的年龄中位值为53岁（范围：32，70）；转移后既往治疗线数中位值为4线（范围：1，12）。基线时63%的患者伴有肝转移，60%的患者伴有肺转移，11%的患者伴有脑转移。

 

安全性：与研究药物相关的不良事件（TRAEs）发生率为94.3%（33/35），3级及以上TRAEs发生率为34.3%（12/35）。最常见的≥3级TRAEs（≥10%）是中性粒细胞计数降低、白细胞计数降低。与研究药物相关的SAE发生率为5.7%（2/35）。未发生3级及以上的血小板计数降低、腹泻、皮疹、口腔黏膜炎等，未观察到间质性肺病（ILD）的发生。20mg/kg Q3W剂量组有1例受试者报告了2个DLT事件(4级中性粒细胞计数降低，3级发热性中性粒细胞减少症），暂未达到MTD。

 

有效性：在33例疗效可评估的受试者中，12例受试者达到PR，客观缓解率（ORR）为36.4%，9例受试者达到SD（其中4例受试者达到持续≥24周的SD），DCR为63.6%。此外，最高剂量组的ORR为66.7%，DCR为83.3%；有效剂量TNBC患者的ORR为36.3%，DCR为63.6%；有效剂量HR+/HER2-BC患者的ORR为61.5%，DCR为76.9%。ESG401对伴有内脏转移的受试者显示出良好的疗效，特别的，对颅内病灶显现出明确的、优秀的治疗效果。

 

图1.有效剂量组受试者靶病灶较基线的最佳变化百分比（%）

 

图2.有效剂量组受试者治疗时长（周）

 

图3.有效剂量组受试者靶病灶较基线变化百分比（%）

 

图4.伴有脑转移受试者颅内病灶响应

 

 

新型Trop-2 ADC为晚期乳腺癌的治疗带来了希望。乳腺癌内脏转移和脑转移是乳腺癌治疗中的严峻难题，对患者的整体预后产生了严重的负面影响，显著加重了疾病的进展，增加治疗的复杂性，并降低患者的生存率。新型Trop-2 ADC药物ESG401的早期临床试验数据显示，ESG401在治疗经过多线治疗的局部晚期/转移性乳腺癌方面疗效明确。特别地，我们观察到ESG401对伴有内脏转移和脑转移的患者也展现出明确的、优秀的疗效。这些发现表明ESG401可能成为治疗乳腺癌内脏转移的一种有效选择。

 

ESG401独有的稳定性连接子设计使得药物在血清和正常组织中只能以稳定的ADC形式存在，从而有效降低了脱靶毒性的风险。已有的临床数据显示，ESG401安全性良好，最常见的3级及以上不良事件为中性粒细胞计数降低、白细胞计数降低，该类事件可以被很好的管理与控制。未发生3级及以上的血小板计数降低、腹泻、皮疹、口腔黏膜炎等，未观察到间质性肺病（ILD）的发生，安全性出色。这一特点使得ESG401成为一种非常有前景的治疗选择。

 

针对Trop-2的ADC疗法在肿瘤治疗领域具有广阔的前景。虽然我们的研究还处于早期阶段，但ESG401作为一种Trop-2 ADC呈现出了潜在的治疗优势。随着进一步的研究和临床试验的进行，我们期待进一步证实ESG401在肿瘤治疗中的疗效，并为患者提供更有效的治疗选择。

 

参考文献

 

[1]Li，X.，et al.，Trop-2 promotes proliferation，migration and metastasis of gallbladder cancer cells by regulating PI3K/AKT pathway and inducing EMT.Oncotarget，2017.8(29):p.47052-47063.

 

[2]Stepan，L.P.，et al.，Expression of Trop-2 cell surface glycoprotein in normal and tumor tissues:potential implications as a cancer therapeutic target.J Histochem Cytochem，2011.59(7):p.701-10.

 

[3]Wang，J.，et al.，Identification of Trop-2 as an oncogene and an attractive therapeutic target in colon cancers.Mol Cancer Ther，2008.7(2):p.280-5.

 

[4]Lin，H.，et al.，Significantly upregulated TACSTD2 and Cyclin D1 correlate with poor prognosis of invasive ductal breast cancer.Exp Mol Pathol，2013.94(1):p.73-8.

 

[5]Zhao，W.，et al.，Trop-2 is a potential biomarker for the promotion of EMT in human breast cancer.Oncol Rep，2018.40(2):p.759-766.

 

[6]Jiang，A.，et al.，Expression and clinical significance of the Trop-2 gene in advanced non-small cell lung carcinoma.Oncol Lett，2013.6(2):p.375-380.

 

[7]Avellini，C.，et al.，The trophoblast cell surface antigen 2 and miR-125b axis in urothelial bladder cancer.Oncotarget，2017.8(35):p.58642-58653.