编者按：HR阳性乳腺癌是乳腺癌中占比最高的亚型，严重威胁女性健康。随着CDK4/6抑制剂等靶向治疗、氟维司群等内分泌治疗的飞速发展，HR阳性晚期乳腺癌的生存得到极大改善，2023版《CSCO BC指南》在该领域迎来了全面更新。“肿瘤瞭望”特别采访中国科学技术大学附属第一医院潘跃银教授，细数指南新动向，解析HR阳性晚期乳腺癌治疗新策略，展望未来诊疗发展。

潘跃银教授：今年我们再次如期迎来了《CSCO BC指南》的更新。作为最贴近中国患者的指南，《CSCO BC指南》的更新不仅仅纳入了最前沿的学科进展、结合了各方专家的意见，更是兼顾了我国诊疗特色、医保现状等，从而将疗效好、可及性强的治疗策略带给我国患者。

 

在晚期HR阳性乳腺癌诊疗领域，随着CDK4/6抑制剂的陆续上市、内分泌治疗药的医保政策变迁，以CDK4/6抑制剂为基础联合内分泌治疗的方案成为一线主流。由于HR阳性患者在早期往往会接受多种内分泌治疗，因此本次指南更新依旧遵照患者既往治疗的不同而予以分层治疗策略，主要更新如下：

1.I级推荐调整为AI+CDK4/6i（1A）（哌柏西利、阿贝西利）”；

2.II级推荐新增“AI+瑞波西利（1A）”。

1.I级推荐调整为“AI+CDK4/6i（1A）（哌柏西利、阿贝西利）”；

2.“AI+西达本胺（1A）”由I级推荐调整为II级推荐；

3.II级推荐新增“AI+达尔西利（1B）”、“AI+瑞波西利（1A）”、“AI+依维莫司（2A）”。

1.I级推荐调整为“氟维司群+CDK4/6i（哌柏西利、阿贝西利、达尔西利）”；

2.“SAI+西达本胺“由I级推荐调整为II级推荐；

3.II级推荐新增“氟维司群+瑞波西利”；

4.“氟维司群（2A）”由II级推荐调整为III级推荐。

1.I级推荐调整为“氟维司群+CDK4/6i（1A）（哌柏西利、阿贝西利、达尔西利）”；

2.II级推荐新增“氟维司群+瑞波西利（1B）”，“氟维司群+依维莫司（2A）”；

3.“氟维司群单药（2A）”由II级推荐调整为III级推荐。

1.II级推荐中将“另一种CDK4/6i+内分泌（2A）”顺序前移；

2.II级推荐中，原“西达本胺+内分泌（2A）”调整为“其他靶向药（如依维莫司、西达本胺、阿培利司）+内分泌（2A）”。

 

 

潘跃银教授：无论是《CSCO BC指南》，还是临床实践中，CDK4/6抑制剂在HR阳性晚期乳腺癌的一线治疗中取得了坚实的地位。除CDK4/6抑制剂治疗失败人群外，HR阳性晚期乳腺癌患者均以CDK4/6联合内分泌治疗为首选方案。“CDK4/6抑制剂+”的地位难以动摇，因此临床中我们将更多考虑CDK4/6抑制剂联合何种方案可以实现“强强联合”，为患者带来更多获益。

 

根据指南的分层治疗原则，对于既往未经内分泌治疗或者TAM治疗失败的患者，可以优选AI联合CDK4/6抑制剂。然而HR阳性乳腺癌患者的早期辅助治疗中多以AI为主，随着辅助治疗时长的延长，出现AI治疗耐药的概率越来越高，因此晚期患者中AI耐药者更为常见。对于无论SAI或NSAI治疗失败的患者，《CSCO BC指南》将氟维司群联合CDK4/6抑制剂作为唯一的Ⅰ级推荐治疗方案。MONALEESA-3、FLIPPER、MONARCH 2/plus研究等均相继证实了在晚期HR阳性乳腺癌中，氟维司群联合瑞博西利、哌柏西利、阿贝西利等各种CDK4/6抑制剂的良好效果。尤其是在MONALEESA-3研究中，氟维司群联合瑞波西利取得了晚期HR阳性乳腺癌当前最长的PFS和最长的OS，分别高达33.6个月和67.6个月，5年OS率达56.5%，极其显著地延长了患者的生存时间，让患者向治愈更进一步。随着氟维司群在我国的医保政策进一步拓宽，《CSCO BC指南》进一步巩固了“氟维司群+”方案一线治疗的优选地位，其与CDK4/6抑制剂的“强强联合”成为了AI辅助治疗进展后的唯一优选。

 

潘跃银教授：如上所述，国内外指南均明确指出：AI辅助治疗进展后，晚期一线治疗时氟维司群联合CDK4/6抑制剂是优选方案，且是《CSCO BC指南》强调的唯一优选方案。该治疗策略是经过充分的循证医学证据缜密验证后的结果。国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照、III期MONARCH-2研究纳入669例内分泌治疗进展的患者，其中71%的患者接受的AI治疗，在晚期一线治疗时显示氟维司群+阿贝西利组取得良好预后，mPFS为16.4个月，mOS为46.7个月。MONALEESA-3研究中氟维司群联合瑞波西利一线治疗更是取得了当前HR阳性晚期乳腺癌中高达33.6个月的最长PFS，且该研究亚组分析显示了既往AI辅助治疗患者的人群获益与全人群一致，充分证明了AI辅助治疗耐药进展后氟维司群的治疗效果。

 

PADA-1研究进一步回答了AI耐药进展后是继续“AI联合”还是换用“氟维司群联合”的问题。该研究的第二阶段，对AI+CDK4/6抑制剂治疗中产生bESR1mut上升且无伴随的疾病进展患者分别予以AI+哌柏西利（n=84）和氟维司群+哌柏西利（n=88），中位随访26个月后，结果显示：氟维司群+哌柏西利较AI+哌柏西利可使mPFS翻倍，为11.9个月vs 5.7个月（HR=0.63，95%CI 0.45-0.88，p=0.007）。

 

有部分医生可能考虑患者是在辅助治疗AI较多年以后复发，认为该部分患者属于内分泌治疗敏感的患者，所以在一线治疗中考虑AI类药物互换。由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士团队发表的一篇网络荟萃分析中，纳入47项研究，共20267例患者，评估基于内分泌治疗方案在HR+/HER2-mBC患者中的在不同内分泌敏感状态患者中的相对疗效。依照对内分泌治疗的敏感或耐药，研究者对纳入的数据进行了人群分类，最终结果显示对于内分泌治疗敏感人群，氟维司群联合CDK4/6抑制剂在改善PFS及OS上都优于其他治疗方案。基于以上证据，我认为AI治疗既然已经进展，就不应该再继续选择AI类药物，应考虑氟维司群。

 

潘跃银教授：诚然对于晚期HR阳性患者而言，化疗与内分泌治疗均可作为治疗策略，但由于化疗毒副反应较重，对患者生活质量影响较大，因此豁免化疗是我们不断努力的方向。在HR阳性晚期乳腺癌治疗领域，综合当前国内外各大指南的观点可见，除了面临内分泌治疗耐药、肿瘤快速进展、内脏危象、广泛转移或症状明显需要快速减轻肿瘤负担等高危因素外，其余HR阳性晚期乳腺癌患者均可采用内分泌治疗作为标准的治疗方案。

 

即便是对于伴有高危因素的HR阳性晚期乳腺癌患者，随着CDK4/6抑制剂及内分泌治疗发展，其首选治疗策略也在逐渐发生变化，比如存在内脏危象患者也有选择内分泌治疗、豁免化疗的机会。2022年SABCS公布的RIGHT Choice是第一项比较CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗对比化疗联合方案的临床研究。该研究纳入222例既往未经治疗的晚期HR阳性乳腺癌患者，均为存在有症状的内脏转移、疾病快速进展或即将发生内脏危象、非内脏疾病但有明显症状的患者。在1:1分组后使用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗或化疗，结果显示，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗较化疗可显著延长mPFS 24.0个月vs 12.3个月，p=0.0007，大多数亚组分层中CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗均存在优势。尽管该研究为开放标签的II期临床试验，可能存在人群选择的偏倚，但它将极有可能改变具有高侵袭性因素晚期HR阳性乳腺癌的治疗策略与治疗结局，为内分泌联合治疗带来更广阔的应用前景。

 

潘跃银教授：HR阳性乳腺癌的预后较好，患者有更多的机会去尝试更多新兴的诊疗策略。这也对我们在该领域的治疗提出了更高的要求，尤其是在较长的治疗旅程中，我们应如何不断为患者带来当前最正确的决策以及最优秀的治疗策略。因此，在HR阳性乳腺癌未来的诊疗过程中：首先，我们要开发精准诊疗的预测模型，为患者每个阶段的治疗策略选择提供可量化的工具。再者，我们要积极寻求内分泌治疗相关的生物标志物，开发新的靶向药物和靶向联合方案、新的用药剂型等，以期进一步优化内分泌治疗方案，为患者带来更多获益。比如PI3K抑制剂阿培利司、HDAC抑制剂西达本胺、mTOR抑制剂依维莫司、AKT抑制剂Capivasertib、口服SERD等都是当下HR阳性晚期乳腺癌的热点研究方向，都值得我们深入探索，为患者带来更好的治疗方案与治疗结局。此外，我们还要探索多学科交叉融合的诊疗模式，全方位地改善每一个患者的治疗体验，带领患者走向身体和心理的全面治愈。