PD-1单抗单药是ⅡB-Ⅳ皮肤黑色素瘤术后辅助治疗的国际标准；PD-1单抗单药（帕博利珠单抗）新辅助治疗可手术切除黑色素瘤的研究刚刚在今年3月份的新英格兰杂志新鲜出炉（点击阅读：皮肤黑色素瘤的免疫新辅助治疗时代已到来）。至此，PD-1单抗可谓“包圆”了皮肤黑色素瘤新辅助和辅助两大治疗领域；而今年AACR会议的两项研究在该领域中又带来了新的突破。

 

研究背景：KEYNOTE-942-054和CheckMate-238研究奠定了PD-1单抗辅助治疗在高危复发黑色素瘤患者中的地位。以帕博利珠单抗为例（与安慰剂对照），5年无复发生存率为55%和38%。mRNA-4157是一款个体化新抗原预测的治疗方法（疫苗疗法），通过收集患者组织和血样标本，进行NGS测序，通过系列算法筛选出最多34个新抗原并合成相应的mRNA，最后注射给患者以此来激活特异性T细胞免疫。该研究将mRNA疫苗联合PD-1单抗对比PD-1单抗用于高危患者辅助治疗。

 

研究设计：这是一项Ⅱ期开放性临床研究，按照2:1随机分成联合组和K药单药组，如图所示，主要研究终点是无复发生存（RFS），次要研究终点是无远处转移生存（DMFS）、安全性和耐受性。

 

 

研究结果：患者基线特征如下图所示，两组基线大部分一致，联合组既往接受多次手术的更多。

 

 

两组的总体安全性数据相当（下图第一栏），但联合组≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）略高于单免组（25%vs 18%），mRNA疫苗以乏力、注射部位疼痛/红肿、寒战/发热等为主，但大多为1-2级事件（下图第二栏）；mRNA疫苗联合帕博单抗主要增加了乏力、腹泻发生率（下图第三栏）。

 

 

两组的RFS曲线和按照PD-L1分层的RFS曲线如下，联合组复发风险显著降低44%（HR 0.561，95%CI：0.309~1.017，P=0.0266），18个月RFS率提高16.4%（78.6%vs 62.2%）。

 

研究结论：2年随访显示联合组降低了44%的复发或死亡风险，这是第一个证实个体化新抗原疫苗对于RFS获益的研究（已开展国际Ⅲ期临床研究），且联合组并未增加G3/4毒副反应。该疗法已于2023年2月获得FDA突破性疗法认证，在肺癌等领域中也开始相关研究。

 

疫苗治疗在黑色素瘤中做了很多尝试，既往主要是针对肿瘤相关抗原（在正常细胞也可以表达，如下图），主要是MAGE-A3，GM2-KLH和gp-100，在辅助和晚期领域中均未取得阳性结果，甚至比对照组结果更差。

 

近年来，针对肿瘤新抗原的疫苗治疗，因能增强特异性T细胞功能而备受关注。新抗原是肿瘤细胞所特有的抗原，是由肿瘤细胞生长过程中的特异性突变发展而来，但并非所有突变都能够成为有效靶点。优质的靶点不仅要出现在肿瘤细胞表面，还需要能够激发患者足够强的免疫系统反应，但在实际情况中仅有少量的突变会被提呈到肿瘤细胞表面成为新抗原，因此新型的算法和mRNA制备平台是解决这一技术的关键。NEOVOX、NEO-PV-01和samRNA等3款同类产品目前均已在早期临床研究中。国内也有多家专注新抗原预测的mRNA疫苗正在研发和临床研究中。笔者所在中心也即将在年中启动相关研究。

 

研究背景：溶瘤病毒疗法已有T-VEC获批FDA。V937是另一种在研的小RNA溶瘤病毒（野生型柯萨奇病毒A21），既往1期研究显示联合抗CTLA-4有良好的抗肿瘤活性。已有众多T-VEC联合PD-1的研究报道（点击阅读：溶瘤病毒or Lag3单抗？谁是PD-1单抗的良配）。这项研究将探讨PD-1+TIGIT（Vibo）对比PD-1+V937（Geba）新辅助治疗的差异。

 

研究设计：如图，随机分成三组，主要研究终点为安全性和耐受性，pCR率。

 

 

研究流程图：如图所示，各组各阶段入组人数在联合组相当，不是所有患者都完成了辅助治疗阶段。三组患者基线如图所示，PD-1+溶瘤病毒组的BRAF突变比例最高，单药组最低。

 

研究结果：毒副反应如下图所示，TIGIT组在皮疹、白癜风、瘙痒、乏力等方面更重；单药组反而在关节疼痛和CK升高方面更明显。按照Recist 1.1评价，TIGIT联合组客观缓解率（ORR）最高，达50%。

 

 

从下图看，溶瘤病毒组的病理学缓解率最低（52%），TIGIT联合组最高（83%）。

 

 

从18个月生存曲线看，联合组的18个月EFS和RFS优于单药组。

 

 

总结：TIGIT联合组中19%的患者出现了皮疹，溶瘤病毒组中20%的患者出现了注射部位疼痛。疗效和RFS数据如下图所示。另外TIGIT单抗+PD-1单抗的国际Ⅲ期辅助治疗临床研究已开始，中国在今年年中将同步启动，笔者所在中心为国内首家启动医院。

 

 

 

该研究对照了三个治疗方案对皮肤黑色素瘤的新辅助效果，如前年的MASTERKRY研究，K+TVEC（疱疹病毒改构的溶瘤病毒）没能从有效率和OS上战胜K药单药一样，这个研究也并未显示出小RNA溶瘤病毒联合PD-1单抗与单药相比的优势。但值得注意的是，这个V937是一种野生型柯萨奇病毒A21，是一种小RNA溶瘤病毒，不是目前的主流DNA病毒，其有效性是否一致不得而知。其次，该组中BRAF-V600突变比例明显高于其他两组，可能一定程度上影响了结果；再者，我国开展的溶瘤病毒（疱疹病毒改构）+PD-1单抗新辅助肢端黑色素瘤的结果显示了70%的病理缓解率（远优于单药PD-1单抗），可见不同亚型黑色素瘤，不同种类溶瘤病毒疗法会呈现不同结果。

 

本研究中TIGIT联合PD-1单抗相比既往的新辅助双免治疗（PD-1+CTLA4单抗，PD-1单抗+Lag3单抗）报道的结果更优，这一组合有可能成为黑色素瘤中上市的第3组双免治疗。笔者中心目前也在开展TIGIT+PD-1单抗在晚期黑色素瘤中的研究，全球辅助治疗的研究也即将开展。

 

总体而言，TIGIT和个体化新抗原mRNA疫苗可能都将成为PD-1单抗的新搭档，在黑色素瘤的辅助和新辅助治疗领域中大放异彩。

 

斯璐教授

北京大学肿瘤医院黑色素瘤及肉瘤内科，主任医师，博士生导师

《CSCO黑色素瘤诊治指南》执笔人

《CSCO免疫检查点抑制剂相关毒性管理指南》执笔人

CSCO黑色素瘤专家委员会副主任委员

CSCO神经系统肿瘤专委会副主任委员

《肿瘤学杂志》青年编委、副主编

Clinical Cancer Research审稿专家